AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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• 2020
• 2019

【成果報告書】

成果の概要

B型肝炎の「基礎研究」と「Translational Research」の両者に貢献することを根底の目標として、臨床的に解明が求められている諸問題の解決をめざして分担研究者とともに今年度も研究を進めてきた。今年度、研究代表者らはSmc5/6蛋白のHBx蛋白による分解が、本来持つSmc5/6蛋白の本来持つ遺伝子修復機能の欠失をもたらし、DNA損傷が蓄積し肝細胞の発癌にも関わることを同定し報告した。この結果は、B型肝炎感染経過中の肝発癌の機序の一つとして考えられ、Smc5/6蛋白の分解を阻害する薬剤は肝発癌の予防につながることが示唆された。また研究分担者の幸谷らとともに、cccDNA周辺に存在する蛋白やRNAをCas蛋白を応用することで網羅的に同定し、それらの機能解析を行っている。研究分担者の幸谷らは、肝細胞由来の細胞外小胞には、急性肝障害を減弱する効果があること、それが細胞外小胞表面にある抗炎症作用を持つω3系多価不飽和脂肪酸（PUFA）に依存していることも同定した。すなわち、肝細胞が産生する細胞外小胞は、微小環境において肝炎症を制御する因子となることが示唆される。分担研究者の青木らは、B型肝癌の発癌機序に深くかかわっていることが示唆されるTERT遺伝子の蛋白の肝癌組織内での発現状況を検討した結果、核内で作用すると考えられていたTERT蛋白が、肝癌組織内の肝細胞では細胞質で発現増強しているケースがあることを見出した。分担研究者の丸山らはHBV-DNAへのハイブリダイゼーションとハイスループットシークエンスを基軸としたHBV-DNAのゲノム挿入部位の網羅的同定手法を開発し、HBV-DNAの宿主ゲノムDNAへの挿入機構・挿入後の遺伝子発現制御機構の解析を行うための実験系を確立した。分担研究者の千葉らはマウス胎児肝から回収した幹/前駆細胞に肝癌培養細胞の培養上清から回収した細胞外小胞を添加すると、用いた細胞種類によって分化方向が異なることを示した。この結果は、肝癌が発生した際に そこから放出される細胞外小胞を介して、周囲の肝組織の肝前駆細胞の分化状況に差を生じさせる可能性を提示したものとなる。これらの研究結果は、肝疾患にとどまらず基礎的・臨床的に様々な疾患への応用が見込まれるものと期待される。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Miyakawa Y, Otsuka M, Sekiba K, Funato K, Koike K. hzVSF inhibits HBV infection via targeting viral cell entry. Heliyon. 2021;7(7):e07586.

2.Sekiba K, Otsuka M, Funato K, Miyakawa Y, Tanaka E, Seimiya T, Yamagami M, Tsutsumi T, Okushin K, Miyakawa K, Ryo A, Koike K. Hepatitis B Virus X Protein-Induced Degradation of Smc5/6 Complex Impairs Homologous Recombination-Mediated Repair of Damaged DNA. J Hepatol. 2022;76(1):53-62. doi: 10.1016/j.jhep.2021.08.010.

3.Ai Kotani, Masatoshi Ito, Kai Kudo. Non-coding RNAs and lipids mediate the function of extracellular vesicles in cancer cross-talk. Seminars in cancer biology 2021, 74:121-133.doi:10.1016/j.semcancer.2021.04.017

4.Masaharu Kawashima, Hiroshi Higuchi, Ai Kotani Significance of trogocytosis and exosome-mediated transport in establishing and maintaining the tumor microenvironment in lymphoid malignancies.Journal of clinical and experimental hematopathology : JCEH 2021, 22;61(4):192-201.doi:10.3960/jslrt.21005

5.Masatoshi Kakizaki, Yuichiro Yamamoto, Shunya Nakayama, Kazuaki Kameda, Etsuko Nagashima, Masatoshi Ito, Takashi Suyama, Yumi Matsuzaki, Tetsuhiro Chiba, Hideaki Sumiyoshi, Yutaka Inagaki, Ai Kotani. Human hepatocyte-derived extracellular vesicles attenuate the carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice. Cell death & disease 2021,12(11), 1010 doi: 10.1038/s41419-021-04204-7

6.Yuichiro Yamamoto, Joaquim Carreras, Takanobu Shimizu, Masatoshi Kakizaki, Yara Yukie Kikuti, Giovanna Roncador, Naoya Nakamura, Ai Kotani. Anti-HBV drug entecavir ameliorates DSS-induced colitis through PD-L1 induction. Pharmacological research 2022,105918 doi: 10.1016/j.phrs.2021.105918

7.Kai Kudo, Yoshimi Miki, Joaquim Carreras, Shunya Nakayama, Yasushi Nakamoto, Masatoshi Ito, Etsuko Nagashima, Kei Yamamoto, Hiroshi Higuchi, Shin-Ya Morita, Asuka Inoue, Junken Aoki, Kiyoshi Ando, Naoya Nakamura, Makoto Murakami, Ai Kotani. Secreted phospholipase A2 modifies extracellular vesicles and accelerates B cell lymphoma. Cell metabolism 2022 doi: 10.1016/j.cmet.2022.02.011

8.Aoki T, Kubota K, Matsumoto T, Nitta H, Otsuka Y, Wakabayashi G, Kaneko H. Endoscopic Liver Surgery Study Group of Japan. Safety assessment of laparoscopic liver resection: a project study of the Endoscopic Liver Surgery Group of Japan. J Hepatobiliary Pancreat Sci 28: 470-478, 2021.

9.Aoki T, Kubota K, Kiritani S, Arita J, Morizane C, Masui T, Kudo A, Komoto I, Hatano E, Ito T, Osamura RY, Unno M, Uemoto S, Kokudo N; Japanese Neuroendocrine Tumor Society (JNETS). Survey of surgical resections for neuroendocrine liver metastases: a project study of the Japan Neuroendocrine Tumor Society (JNETS). J Hepatobiliary Pancreat Sci 28: 489-497,2021.

10.Shimizu T, Aoki T, Park KH, Matsumoto T, Shiraki T, Sakuraoka Y, Mori S, Iso Y, Ishizuka M, Kubota K. Volumetric assessment and clinical predictors of cirrhosis in patients undergoing hepatectomy for hepatocellular carcinoma with presumed normal liver function. Hepatol Int 15: 1258-1267, 2021.

11.Nishi Y, Aoki T, Shimizu T, Sato S, Matsumoto T, Shiraki T, Sakuraoka Y, Mori S, Iso Y, Ishizuka M, Kubota K. Significance of cytoplasmic expression of telomerase reverse transcriptase in patients with hepatocellular carcinoma undergoing liver resection. Mol Clin Oncol 15: 244, 2021.

12.Matsumoto T, Aoki T, Shimizu T, Park KH, Shiraki T, Sakuraoka Y, Mori S, Iso Y, Ishizuka M, Kubota K: Prognostic significance of preoperative hyaluronic acid level in patients with hepatocellular carcinoma. HPB (Oxford) in press.

13.Kondo T, Koroki K, Kanzaki H, Kobayashi K, Kiyono S, Nakamura M, Kanogawa N, Saito T, Ogasawara S, Ooka Y, Nakamoto S, Chiba T, Arai M, Kato J, Kuboki S, Ohtsuka M, Kato N. Impact of acute decompensation on the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma. PLoS One. 2022 Jan 27;17(1):e0261619. doi: 10.1371/journal.pone.0261619.

14.Fan M, Arai M, Tawada A, Chiba T, Fukushima R, Uzawa K, Shiiba M, Kato N, Tanzawa H, Takiguchi Y.Contrasting functions of the epithelial stromal interaction 1 gene, in human oral and lung squamous cell cancers. Oncol Rep. 2022 Jan;47(1):5. doi: 10.3892/or.2021.8216.

15.Saeki I, Yamasaki T, Yamauchi Y, Takami T, Kawaoka T, Uchikawa S, Hiramatsu A, Aikata H, Kawano R, Kobayashi K, Kondo T, Ogasawara S, Chiba T, Chayama K, Kato N, Sakaida I. Skeletal Muscle Volume Is an Independent Predictor of Survival after Sorafenib Treatment Failure for Hepatocellular Carcinoma.　Cancers (Basel). 2021 May 7;13(9):2247. doi: 10.3390/cancers13092247.

16.Kusakabe Y, Chiba T, Oshima M, Koide S, Rizq O, Aoyama K, Ao J, Kaneko T, Kanzaki H, Kanayama K, Maeda T, Saito T, Nakagawa R, Kobayashi K, Kiyono S, Nakamura M, Ogasawara S, Suzuki E, Nakamoto S, Yasui S, Mikata R, Muroyama R, Kanda T, Maruyama H, Kato J, Mimura N, Ma A, Jin J, Zen Y, Otsuka M, Kaneda A, Iwama A, Kato N. EZH1/2 inhibition augments the anti-tumor effects of sorafenib in hepatocellular carcinoma. Sci Rep. 2021 Nov 1;11(1):21396. doi: 10.1038/s41598-021-00889-0.

17.Ao J, Chiba T, Shibata S, Kurosugi A, Qiang N, Ma Y, Kan M, Iwanaga T, Sakuma T, Kanzaki H, Kanayama K, Kojima R, Kusakabe Y, Nakamura M, Saito T, Nakagawa R, Kondo T, Ogasawara S, Suzuki E, Muroyama R, Kato J, Mimura N, Kanda T, Maruyama H, Kato N. Biochem Biophys Res Commun. 2021;549:171-178. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.02.097.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.ホジキン細胞におけるトロゴサイトーシス、幸谷愛、第44回分子生物学学会年会シンポジウム、2021/12/3、国内、口頭

国内　/　口頭

2.miR-195 rescues EBF1 deficiency in B cell differentiation、幸谷　愛、第94回日本生化学会大会シンポジウム、2021/11/3、国内、口頭

国内　/　口頭

3.sPLA2 による修飾による細胞外小胞の新機能とリンパ腫発生における意義、幸谷　愛、第8回日本細胞外小胞学会学術集会シンポジウム、2021/10/18

国外　/　

4.放射線画像および病理組織学的手法によるICGR15正常値の肝硬変症例の臨床学的意義の検証, 清水崇行, 青木　琢, 窪田敬一, 第57回日本肝臓学会総会, 2021/6/17, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

5.肝細胞癌に対する系統的/非系統的肝切除におけるsurgical marginの意義, 青木　琢, 窪田敬一, 第57回日本肝癌研究会, 2021/7/21, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

6.N-Rasを標的としたPBC治療法の開発. 中川良, 千葉哲博, 加藤直也. 第107回 日本消化器病学会総会, 2021/4/15, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

7.マルチキナーゼ阻害剤耐性化におけるFGFシグナルとVEGFシグナルの関わり. 神﨑洋彰, 千葉哲博, 加藤直也. 第107回 日本消化器病学会総会, 2021/4/15, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

8.新規食餌誘導性非アルコール性脂肪性肝疾患マウスモデルの構築と病態解析. 中村昌人, 千葉哲博, 加藤直也. 第107回 日本消化器病学会総会, 2021/4/15, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

9.血清FGF19値に基づいた肝細胞癌に対するレンバチニブの後方治療時の成績.千葉哲博, 神﨑洋彰, 敖俊杰, 強娜, 馬瑶佳, 宇野澤秀美, 岩永光巨, 菅元泰, 藤田尚人, 佐久間崇文, 興梠慧輔, 小林和史, 清野宗一郎, 叶川直哉, 齊藤朋子, 中村昌人, 近藤孝行, 小笠原定久, 中本晋吾, 加藤直也.第57回日本肝癌研究会, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

10.肝発癌の分子機構. 千葉哲博. 2021年度日本肝臓学会教育講演会, 2021/8/14, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

11.敖俊杰, 千葉哲博, 加藤直也. JDDW 2021, 2021/11/5, 国内, 口頭.

国内　/　口頭