AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

• 2021
• 2020
• 2019

【成果報告書】

成果の概要

本研究班では、ウイルス性肝炎に関して感染複製機構と病原性発現機構の解明、新規診断法や治療薬および予防法の開発につなげることを目標にして、そのための基盤研究を実施した。2021年度は次に挙げる成果が得られた。
勝二、森川、福原らは、培養細胞系を用いて、病態形成におけるそれら宿主因子の役割を解析している。今年度は、それぞれHCV複製に関与する新規miRNAの同定、HCVウイルス粒子形成・放出におけるROS/JNK/Itch経路の役割解明、IFN治療およびIFNフリー治療によるHCV cured cellsを作成した。HCV排除後の肝細胞リモデリングは、治療法により宿主因子やシグナル経路の回復が異なる可能性が示唆された。A型肝炎ウイルスのウイルスゲノム核酸のGC含有率の解析で進捗があった。政木らは独自に開発した網羅的なスクリーニング法を用いて、HCVの感染複製増殖および病原性発現に関与するmiR-122以外の新規miRNAの同定を試み、HCVの感染複製増殖を制御する複数種類の新規miRNAを同定した。また村松、加藤、土方らは、ウイルス配列やその変化、複製能やガン形成との関係性を培養細胞にて明らかにすることを目標としている。村松のゲノム挿入機構の解析方法の確立のための研究では、HBVと宿主ゲノムの接合点を検出する手法を既存の方法より、簡便に迅速に検出する方法の基盤開発にて進展が見られた（村松）。長期培養系におけるHCV変異動態の解析では、蓄積した変異ゲノム配列のアッセイ系として不死化ヒト肝細胞株を用いた評価系が構築できた。野生型HCV1b株の培養系はウイルス側と細胞側の規定要因の解析が進んだ。鈴木、杉山（真）は、個体レベルでの肝炎病態モデル作成や病態発生機構解析を行っている。今年度はヒト肝キメラマウスにおける繊維化病態を解析して、腸内細菌叢の違いによって、肝線維化の進展度にも違いが認められ、肝線維化の進展に相関する新規細胞集団を同定し、さらに単細胞RNAseq法にて発現解析を行い、この細胞集団が創薬標的の可能性があることを示唆した。森石、脇田、李らは、げっ歯類動物を用いた、HCVやHEVのサロゲート感染動物モデルの構築やワクチン開発を取り組み、ラットへパシウイルスの感染モデルの構築に成功し、同時に準備を進めているHCVナノパーティクルによるワクチンの効果検証を進めている。E型肝炎開発では、開発したVLPワクチンが、複数の遺伝子型HEVで肝炎発症阻止できることをサル動物モデルで明らかにした。またリバースジェネッティックス法を用いて新型E型肝炎ウイルスを作成した。村松、杉山（隆）は、経口肝炎ウイルスの抗ウイルス薬の開発を目指し、前年度に同定した複数のリード薬の論文化作業に入った。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Xin Zheng, Rui Guo, Qingbo Liu, Kousho Wakae, Noriyuki Watanabe, Kento Fukano, Lusheng Que, Yingfang Li, Hussein H. Aly, Koichi Watashi, Ryosuke Suzuki, Asako Murayama, Takanobu Kato, Hideki Aizaki, Takaji Wakita, Xiaoxiao Huang, Yi Yan, Shao-Jiang Song, Masamichi Muramatsu. Biochemical and Biophysical Research Communications. 567 (2021) 1e8.

2.Han Zhang*, Xin Zheng*, Jichong Li, Qingbo Liu, Xiao-Xiao Huang, Huaiwei Ding, Ryosuke Suzuki, Masamichi Muramatsu, Shao-Jiang Song. European Journal of Medicinal Chemistry. 218 (2021) 113395.

3.Activities of endogenous APOBEC3s and uracil-DNA-glycosylase affect the hypermutation frequency of hepatitis B virus cccDNA　Kouichi Kitamura 1, Kento Fukano 1, Lusheng Que 1, Yingfang Li 1, Kousho Wakae 1, Masamichi Muramatsu 1　J Gen Virol. 2022 Apr;103(4). doi: 10.1099/jgv.0.001732.

4.NTCP oligomerization occurs downstream of the NTCP-EGFR interaction during hepatitis B virus internalization.　Fukano K, Oshima M, Tsukuda S, Aizaki H, Ohki M, Park SY, Wakita T, Wakae K, Watashi K, Muramatsu M.　J Virol. 2021 Oct 6:JVI0093821. doi: 10.1128/JVI.00938-21. Online ahead of print.PMID: 34613794

5.Immunogenicity and Antigenicity of Rabbit Hepatitis E Virus-Like Particles Produced by Recombinant Baculoviruses Bai H, Kataoka M, Ami Y, Suzaki Y, Takeda N, Muramatsu M, Li TC. Viruses. 2021 Aug 9; 13 (8):1573. Doi:10.3390/v13081573.

6.Lin Deng, Yujiao Liang, Adi Ariffianto, Chieko Matsui, Takayuki Abe, Masamichi Muramatsu, Takaji Wakita, Masatoshi Maki, Hideki Shibata, Ikuo Shoji Hepatitis C Virus-Induced ROS/JNK Signaling Pathway Activates the E3 Ubiquitin Ligase Itch to Promote the Release of HCV Particles via Polyubiquitylation of VPS4A 2022 Volume 96 Issue 6 e01811-21

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.Xin Zheng, Masamichi Muramatsu, et al. Identification of New flavonoid hybrids as potent anti-hepatitis A virus agents. 日本薬学会第142年会.

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2.Xin Zheng, Masamichi Muramatsu, et al. A型肝炎ウイルスにおける新規抑制剤の開発. 第68回日本ウイルス学会学術集会.

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