AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

令和3年度は、すでに国立がんセンターの近藤格研究室との共同研究を開始していたCIC-DUX4肉腫のCAMモデルを開発し論文に報告した。CIC-DUX4肉腫は希少がんの一つであり、若年層に多く、進行が速いため治療の開発の必要性が高い。また融合遺伝子を持っているために鶏卵モデルの確立の検討に適している。まず近藤研究室で樹立された患者由来の細胞株を鶏卵に移植した。数日後にCAM腫瘍を形成することができH&E染色でその増殖を確認した。CIC-DUX4肉腫のマーカーについては、ひとつはCyclin D2が知られている。もう一つのマーカーはPEA3ファミリーに属する転写因子ETV4である。いずれのタンパクの発現は免疫染色、またウエスタンによって確認することができた。ETV4タンパクに関しては3種類のCAM腫瘍 （CIC-DUX4, 卵巣がん、脳腫瘍）の解析によりCIC-DUX4肉腫でのみ発現されているという知見を得ることができた。CIC-DUX4肉腫はCapicua遺伝子とDUX4（double homeobox 4）遺伝子の融合による融合遺伝子を持っている。この融合遺伝子の維持を調べることでCAM腫瘍がCIC-DUX4肉腫を反映しているか検討することができる。そこで、CAM腫瘍を調べたところこの融合遺伝子の存在を確認することができた。CIC-DUX4肉腫のCAM腫瘍についてのさらなる重要な知見として継代が可能であるという点をあげることができる。CAM腫瘍を切り取り新しいCAM膜上に移植すると生着することがわかった。一方、CAM腫瘍をバラバラにしてから96 well plateにまくことにより均一なサイズのオルガノイド （CAMオルガノイド）を作ることができることがわかった。できたCAMオルガノイドはETV4を発現している。またトリの繊維芽細胞を含んでいる。融合遺伝子の存在は継代したCAM腫瘍、CAMオルガノイドでも確認することができた。
さらに本年度は、ピロールイミダゾールポリアミド(PIP)というKRAS遺伝子を標的とする新たな抗がん剤のKR12を卵巣がんCAMモデルを用いて検討した。細胞実験においてKR12はがん細胞に容易に取り込まれ細胞核に結合した。さらに、卵巣がんCAMモデルにKR12を打ち込むんだ場合、高い腫瘍蓄積能があることが明らかとなった。このKR12に遺伝子をアルキル化する化合部であるCBIを結合させたKR12-CBIを投与することで抗がん作用を検討した。KR12を投与された卵巣がんCAMモデルにおいて腫瘍の増殖が抑えられたことから、KR12の抗がん剤としての有効性を明らかにできた。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Manabu Muto, Chikatoshi Katada, Tetsuji Yokoyama, Tomonori Yano, Ichiro Oda, Yasumasa Ezoe, Satoshi Tanabe, Yuichi Shimizu, Hisashi Doyama, Tomoyuki Koike, Kohei Takizawa, Motohiro Hirao, Hiroyuki Okada, Takashi Ogata, Atsushi Katagiri, Takenori Yamanouchi, Yasumasa Matsuo, Hirofumi Kawakubo, Tai Omori, Nozomu Kobayashi, Tadakazu Shimoda, Atsushi Ochiai, Hideki Ishikawa, Kiichiro Baba, Yusuke Amanuna, Akira Yokoyama, Shinya Ohashi, Akira Yokoyama, for Japan Esophageal Cohort Study Group.Field Effect of Alcohol, Cigarette Smoking and Their Cessation on the development of Multiple Dysplastic Lesions and Squamous Cell Carcinoma: Long Term Multicenter Cohort Study.Gastro Hep Advances. VOLUME 1, ISSUE 2, P265-276, JANUARY 01, 2022 DOI:https://doi.org/10.1016/j.gastha.2021.10.005

2.Yukiko Mori, Osamu Kikuchi, Takahiro Horimatsu, Hiroki Hara, Shuichi Hironaka, Takashi Kojima, Ken Kato, Takahiro Tsushima, Ryu Ishihara, Kumi Mukai, Ryuji Uozumi, Harue Tada, Hiroi Kasai, Atsushi Kawaguchi, Manabu Muto.　Multicenter phase II study of trifluridine/tipiracil for esophageal squamous carcinoma refractory/intolerant to 5-fluorouracil, platinum compounds, and taxanes: the ECTAS study.Esophagus. 2022 Jan 20. (in press) doi: 10.1007/s10388-021-00905-2.

3.Atsushi Yamada, Yui Matsuoka, Sachiko Minamiguchi, Yoshihiro Yamamoto, Tomohiro Kondo, Tomohiko Sunami, Takahiro Horimatsu, Kenji Kawada, Hiroshi Seno, Masako Torishima, Hiromi Murakami, Takahiro Yamada, Shinji Kosugi, Kokichi Sugano, Manabu Muto.　Real-world outcome of universal screening for Lynch syndrome in Japanese patients with colorectal cancer highlights the importance of targeting patients with young-onset disease.　Mol Clin Oncol. 2021 Dec;15(6):247. 　doi: 10.3892/mco.2021.2409.

4.A. Komatsu, K. Matsumoto, Y. Yoshimatsu, Y. Sin, A. Kubota, T. Saito, A. Mizumoto, S. Ohashi, M. Muto, R. Noguchi, T. Kondo, F. Tamanoi, The CAM model for CIC-DUX4 sarcoma and its potential use for precision medicine, Cells, 10, 2613 (2021) doi: 10.3390/cells10102613

5.Y. Higashi, S. Ikeda, K. Matsumoto, S. Satoh, A. Komatsu, H. Sugiyama, F. Tamanoi, Tumor accumulation of PIP-based KRAS inhibitor KR12 evaluated by the use of a simple, versatile chicken egg tumor model, Cancers, 14, 951 (2022) doi: 10.3390/cancers14040951

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.CIC-DUX4肉腫のCAMモデルの開発、玉野井冬彦、患者由来がんモデル講演会、オンライン、2021/12/17、国内、口頭発表

国内　/　口頭

2.The CAM model for rare cancer, Aoi Komatsu, First International CAM Conference, Online, 2022/02/08, 国外、Oral presentation

国外　/　口頭

3.がんの鶏卵モデル樹立とホウ素中性子捕捉療法(BNCT)への応用、松本光太郎、KUR専門部会、2022/03/09、国内、口頭発表

国内　/　口頭