AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

• 2021
• 2020
• 2019

【成果報告書】

成果の概要

本事業ではアレルギー性皮膚炎を対象に高機能性脂質代謝物の創薬としての可能性検証を行っている。これまでに5種類の脂質代謝物がマウスアレルギー性接触皮膚炎モデルにおいて有効性を示すことを見いだしており、本年度は新たに2種類の脂質代謝物について作用機序の解明を行った。１つ目は、エイコサペンタエン酸（EPA）由来の代謝物である12-ヒドロキシエイコサペンタエン酸（12-HEPE）であり、12-HEPEは角化細胞のレチノイドX受容体（RXR）αを介して、好中球遊走因子の遺伝子発現を抑制することで好中球の皮膚への遊走を阻害し、皮膚炎を抑制することを明らかにした（Saika et al, FASEB J., 35(4), e21354）。さらに、12-HEPEの新たな機能として、マクロファージの泡沫化を抑制することで動脈硬化を抑制することを見いだした（Nagatake et al., Sci. Rep., 11(1), 10426）。2つ目は、腸内細菌が産生するαリノレン酸代謝物であり、αKetoAと呼ばれる。本代謝物はマクロファージのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）γに作用し、炎症性ケモカインの産生を抑制することでアレルギー性接触皮膚炎を抑制することをマウスモデルを用いて明らかにした。さらに、保富班によるカニクイザルを用いた活性評価により、αKetoAを塗布することでカニクイザルにおいても皮膚炎軽減作用が認められることが分かった（Nagatake et al., Mucosal Immunol., 15(2): 289）。小川班では、これまでに同定した高機能性脂質代謝物を対象に微生物を活用した産生システムと精製手法の確立を進めた。また、高機能性脂質代謝物の前駆体となる希少オメガ3脂肪酸（オメガ3-ドコサペンタエン酸）のグラムスケールでの生産法を確立した（Wu et al., J. Biosci. Bioeng., 133(3): 229）。本田班では、アトピー性皮膚炎、乾癬患者からの生体サンプル（血清、血漿、糞便、皮膚角質層）を収集し、國澤班に新たに提供した。國澤班では昨年度までに開発した脂質代謝物一斉定量解析法を活用し、本田班にて集めたヒト血清サンプルを用いた解析を実施した。その結果、これまでに同定した抗アレルギー性皮膚炎作用をもつ脂質代謝物はいずれもアレルギー患者で上昇していないことが確認された。すなわち、候補脂質代謝物の補充が創薬ターゲットとなり得る臨床的妥当性が確認され、ヒト臨床試験に繋がる基礎情報が取得できた。今後、人での有効性を検証していくための計画を進める予定となっている。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Adachi A, Honda T, Egawa G, Kanameishi S, Takimoto R, Miyake T, Hossain MR, Komine M, Ohtsuki M, Gunzer M, Ikuta K, Kabashima K. Estradiol suppresses psoriatic inflammation in mice by regulating neutrophil and macrophage functions J Allergy Clin Immunol 2022, in press

2.Urano E, Okamura T, Kamitani W, Kawaoka Y, Yasutomi Y. Comparison of young and elderly COVID-19 cynomolgus macaque models reflecting human COVID-19 pathological conditions. J Translational and Regulatory Science (TRS) 2022, in press

3.Wu, C.Y., Okuda T., Ando A., Hatano A., Kikukawa H., Ogawa J. Isolation and characterization of the ω3-docosapentaenoic acid-producing microorganism Aurantiochytrium sp. T7. J Biosci Bioeng, 133(3): 229-234, 2022 (10.1016/j.jbiosc.2021.10.011)

4.Zhang Y., Mikkel N., Breum D., Schubert S., Hashemi N., Kyhnau R., Knauf M. S., Mathialakan M., Takeuchi M., Kishino S., Ogawa J., Kristensen P., Guo Z., Eser B. E. Semi-rational engineering of a promiscuous fatty acid hydratase for alteration of regioselectivity. Chembiochem 23(4): e202100606, 2022 (doi: 10.1002/cbic.202100606)

5.Nagatake T., Kishino S., Urano E., Murakami H., Kitamura N., Konishi K., Ohno H., Tiwari P., Morimoto S., Node E., Adachi J., Abe Y., Isoyama J., Sawane K., Honda T., Inoue A., Uwamizu A., Matsuzaka T., Miyamoto Y., Hirata S.I., Saika A., Shibata Y., Hosomi K., Matsunaga A., Shimano H., Arita M., Aoki J., Oka M., Matsutani A., Tomonaga T., Kabashima K., Miyachi M., Yasutomi Y., Ogawa J., Kunisawa J. Intestinal microbe-dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice and cynomolgus macaques. Mucosal Immunol 15(2):289-300, 2021 (doi: 10.1038/s41385-021-00477-5.)

6.Nagatake T., Shibata Y., Morimoto S., Node E., Sawane K., Hirata S.I., Adachi J., Abe Y., Isoyama J., Saika A., Hosomi K., Tomonaga T., Kunisawa J. 12-hydroxyeicosapentaenoic acid inhibits foam cell formation and ameliorates high-fat diet-induced pathology of atherosclerosis in mice. Sci Rep 11(1):10426, 2021 (doi: 10.1038/s41598-021-89707-1.)

7.Fujita Y., Kano K., Kishino S., Nagao T., Shen X., Sato C., Hatakeyama H., Ota Y., Niibori S., Nomura A., Kikuchi K., Yasuno W., Takatori S., Kikuchi K., Sano Y., Tomita T., Suzuki T., Aoki J., Zou K., Natori S., Komano H. Dietary cis-9,trans-11-conjugated linoleic acid reduces amylo β-protein accumulation and upregulates anti-inflammatory cytokines in an Alzheimer’s disease mouse model. Sci Rep 11:9749, 2021 (doi: 10.1038/s41598-021-88870-9)

8.Murata Y., Harada N., Kishino S., Iwasaki K., Ikeguchi-Ogura E., Yamane S., Kato T., Kanemaru Y., Sankoda A., Hatoko T., Kiyobayashi S., Ogawa J., Hirasawa A., Inagaki N. Medium-chain triglycerides inhibit long-chain triglyceride-induced GIP secretionthrough GPR120-dependent inhibition of CCK. iScience 24(9): 102963, 2021 doi: 10.1016/j.isci.2021.102963)

9.Watanabe H., Usami R., Kishino S., Osada K., Aoki Y., Morisaka H., Takahashi M., Izumi Y., Bamba T., Aoki W., Suganuma H., Ogawa J. Enzyme systems involved in glucosinolate metabolism in Companilactobacillus farciminis KB1089. Sci Rep 11: 23715, 2021 (doi: 10.1038/s41598-021-03064-7)

10.Zhang Y., Eser B. E., Kougioumtzoglou G., Eser Z., Poborsky M., Kishino S., Takeuchi M., Ogawa J., Kristensen P., Guo Z. Effects of the engineering of a single binding pocket residue on specificity and regioselectivity of hydratases from Lactobacillus acidophilus. Biochem Eng J 171:108006, 2021 (doi: 10.1016/j.bej.2021.108006)

11.Mo, B. K. H., Ando A., Nakatsuji R., Okuda T., Takemoto Y., Ikemoto H., Kikukawa H., Sakamoto T., Sakuradani E., Ogawa J. Characterization of ω3 fatty acid desaturases from oomycetes and their application toward eicosapentaenoic acid production in Mortierella alpina. Biosci Biotechnol Biochem, 85(5): 1252-1265, 2021 (10.1093/bbb/zbaa123)

12.Urano E, Okamura T, Ono C, Ueno S, Nagata S, Kamada H, Higuchi M, Furukawa M, Kamitani W, Matsuura Y, Kawaoka Y, Yasutomi Y. COVID-19 cynomolgus macaque model reflecting human COVID-19 pathological conditions. Proc Natl Acad Sci U S A. 118(43):e2104847118, 2021 (doi: 10.1073/pnas.2104847118.)

13.Asaka MN, Utsumi D, Kamada H, Nagata S, Nakachi Y, Yamaguchi T, Kawaoka Y, Kuba K, Yasutomi Y. Highly susceptible SARS-CoV-2 model in CAG promoter-driven hACE2-transgenic mice. JCI Insight. 6(19):e152529, 2021 (doi: 10.1172/jci.insight.152529.)

14.Okamura T, Shimizu Y, Asaka MN, Kanuma T, Tsujimura Y, Yamamoto T, Matsuo K, Yasutomi Y. Long-term protective immunity induced by an adjuvant-containing live-attenuated AIDS virus. NPJ Vaccines. 6(1):124, 2021 (doi: 10.1038/s41541-021-00386-5.)

15.Yamaguchi T, Hoshizaki M, Minato T, Nirasawa S, Asaka MN, Niiyama M, Imai M, Uda A, Chan JF, Takahashi S, An J, Saku A, Nukiwa R, Utsumi D, Kiso M, Yasuhara A, Poon VK, Chan CC, Fujino Y, Motoyama S, Nagata S, Penninger JM, Kamada H, Yuen KY, Kamitani W, Maeda K, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba K. ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury. Nat Commun. 12(1):6791, 2021 (doi: 10.1038/s41467-021-27097-8.)

16.Koinuma S, Shimozawa N, Yasutomi Y, Kimura N. Aging induces abnormal accumulation of Aβ in extracellular vesicle and/or intraluminal membrane vesicle-rich fractions in nonhuman primate brain. Neurobiol Aging. 106:268-281, 2021 (doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2021.06.022.)

17.Nakahashi-Ouchida R, Uchida Y, Yuki Y, Katakai Y, Yamanoue T, Ogawa H, Munesue Y, Nakano N, Hanari K, Miyazaki T, Saito Y, Umemoto S, Sawada SI, Mukerji R, Briles DE, Yasutomi Y, Akiyoshi K, Kiyono H. A nanogel-based trivalent PspA nasal vaccine protects macaques from intratracheal challenge with pneumococci. Vaccine. 39(25):3353-3364, 2021 (doi: 10.1016/j.vaccine.2021.04.069.)

18.Honda T, Gomi S, Yamane D, Yasui F, Yamamoto T, Munakata T, Itoh Y, Ogasawara K, Sanada T, Yamaji K, Yasutomi Y, Tsukiyama-Kohara K, Kohara M. Development and Characterization of a Highly Sensitive NanoLuciferase-Based Immunoprecipitation System for the Detection of Anti-Influenza Virus HA Antibodies. mSphere. 6(3):e01342-20, 2021 (doi: 10.1128/mSphere.01342-20.)

19.Pai C, Nakayama S, Ito-Fujishiro Y, Kanayama K, Munesue Y, Sankai T, Yasutomi Y, Koie H, Ageyama N. Usefulness of cardiac hormones for evaluating valvular disease in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). J Vet Med Sci. 83(4):716-723, 2021 (doi: 10.1292/jvms.20-0606.)

20.河合総一郎、國澤純　マイクロバイオームから紐解く健康科学の近未来 日本歯科医学会記録集 （印刷中）

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.小川順、腸内細菌による食事成分代謝物「ポストバイオティクス」の機能と応用　第42回日本肥満学会・第39回日本肥満症治療学会学術集会　神奈川（パシフィコ横浜）（2022年3月26日）口頭

不明　/　口頭

2.國澤純、新規創薬・食品モダリティとしてのマイクロバイオームとポストバイオティクスの可能性　日本農芸化学会（オンライン、2022年3月16日）国内、招待講演

国内　/　講演

3.國澤純、免疫システムを介した生体防御と必須栄養素の働き　第10回 ILSI Japanライフサイエンス・シンポジウム（オンライン、2022年3月3日）招待講演

不明　/　講演

4.小川順、新食産業が牽引するhealthy earthとそれを支える微生物機能　「食」により「人と社会と地球」の健康を創造するためのバイオ技術研究会（仮称）設立準備勉強会 キックオフミーティング（ウェブ開催、2022年2月28日）

不明　/　

5.小川順、発酵醸造と食と腸内細菌 -微生物と食の関係性から未来の食を考える-　京都大学ELP短期講座『食と農～その思想と社会的課題、先端テクノロジーを学ぶ～』（ウェブ開催、2022年2月5日）

不明　/　

6.岸野重信、食事由来脂質の腸内細菌による代謝と代謝物の生理機能について　第62回 関西油化学講習会（油技術講座）（ウェブ開催、2022年1月21日）

不明　/　

7.國澤純、食や腸内細菌が持つ免疫制御機能の解明と健康科学への展開　日本栄養・食糧学会 東北・北海道支部（オンライン、2021年12月19日）国内、招待講演

国内　/　講演

8.Saika A, Nagatake T, Hosomi K, Matsunaga A, Honda T, Arita M, Kabashima K, Kunisawa J. Omega-3 fatty acid metabolite, 12-hydroxyeicosapentaenoic acid, inhibits allergic contact dermatitis through retinoid X receptor alpha in keratinocytes　第50回日本免疫学会学術集会（奈良県、2021年12月9日）国内、口頭 and ポスター

国内　/　

9.Nagatake T, Urano E, Honda T, Saika A, Hosomi K, Matsunaga A, Arita M, Kabashima K, Yasutomi Y, Kunisawa J. Intestinal microbe-dependent omega-3 lipid metabolite alpha-KetoA prevents inflammatory diseases. 第50回日本免疫学会総会・学術集会（奈良春日野国際フォーラム & オンラインハイブリッド開催、2021年12月9日）国内、ポスター

国内　/　ポスター

10.國澤純、腸内環境から考える健康社会の近未来とケミカルバイオロジーへの期待　日本ケミカルバイオロジー学会・産学連携委員会 第3回 定例会（オンライン、2021年12月6日）国内、招待講演

国内　/　講演

11.國澤純、脂肪酸による免疫・アレルギー・炎症制御機能　日本油化学会 油脂実践講座2021（オンデマンド配信、2021年11月）国内、招待講演

国内　/　講演

12.Jun Kunisawa, Microbiome and health: current topics The 19th International Congress on Twin Studies Budapest, Hungary (webinar, 11 November, 2021)

不明　/　

13.Jun Ogawa, Postbiotics for health －Analysis and application of functional gut microbial metabolites of food components－, Frontiers in Microbiome Research and Its Application～Innovation being created by Denmark-Japan collaborations～ (webinar, 29th Nov., 2021)

不明　/　

14.安藤実希、兒玉直輝、八代拓也、長田和樹、八須匡和、市原学、岸野重信、小川順、西山千春、不飽和脂肪酸 の腸内乳酸菌代謝産物γKetoCによる炎症抑制効果　日本食品免疫学会 第17回 学術大会（JAFI2021）（ウェブ開催、2021年11月16日）

不明　/　

15.兒玉直輝、八代拓也、八須匡和、岸野重信、小川順、西山千春、多価不飽和脂肪酸乳酸菌代謝産物KetoAはCD8+T細胞のミトコンドリア機能を回復する　日本食品免疫学会 第17回 学術大会（JAFI2021）（ウェブ開催、2021年11月16日）

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16.有馬知輝、岸野重信、水野翔太、山崎実緒、永尾寿浩、桑鶴良文、駒野宏人、山田大輔、斎藤顕宜、鈴木利治、古市貞一、佐野良威、情動と認知に対する共役リノール酸の作用　第94回 日本生化学会大会（ウェブ開催、2021年11月5日）

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17.岸野重信、小川順、微生物機能を活用した様々な共役脂肪酸生産について　第94回 日本生化学会大会（ウェブ開催、2021年11月5日）

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18.國澤純、免疫・代謝制御における必須栄養素の役割と機能　第94回日本生化学会大会（オンライン、2021年11月3日）国際、招待講演

不明　/　講演

19.國澤純、免疫バランス制御におけるオメガ3脂肪酸の働きとメカニズム解明　DHA・EPA協議会 第22回公開講演会（オンライン、2021年10月21日）国内、招待講演

国内　/　講演

20.Jun Ogawa, Analysis and application of microbial functions expanding lipid science, 18th Euro Fed Lipid Congress and Expo (webinar, 21th Oct., 2021)

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「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.國澤純、あなたのお腹はどう？腸内環境から眺める健康社会の近未来像　健都における「共創」の取組と入居事業者による講演会（オンライン、2022年3月18日）

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2.國澤純、生体防御システムとしての粘膜免疫と食品～免疫調整に欠かせない食品成分とその働き～　日経BPセミナー（オンライン、2021年12月15日）招待講演

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3.國澤純、アマニ油が持つ多彩な健康増進効果の実体解明　母子保健セミナー（名古屋国際センター別棟ホール、名古屋、2021年11月26日）招待講演

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4.國澤純、腸内環境から考える健康社会の未来像　大阪商工会議所 定例朝食懇談会（オンライン、2021年11月5日）招待講演

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5.國澤純、あなたのお腹は大丈夫？腸から考えるこれからの健康未来　Visionary農芸化学100シンポジウム市民フォーラム（オンライン、2021年9月18日）招待講演

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6.國澤純、腸内環境から考えるウェルビーイング社会の近未来　第37回 Tonomachi Cafeセミナー（オンライン、2021年9月2日）招待講演

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