AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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• 2020
• 2019

【成果報告書】

成果の概要

上皮性サイトカインのIL-33は、様々なタンパク質分解酵素で切断され生理活性を発揮するが、その詳細は不明である。我々は、独自に同定したTh2細胞が産生する酵素Xが、ヒトIL-33を切断し活性化することを見出した。しかし、残念ながらマウスでは同様の効果は認められなかった。一方で、我々は、Th2細胞からの酵素Xの産生に関する分子機序について、シグナル伝達物質STAT3が酵素Xの遺伝子座に直接結合し、その遺伝子発現を正に制御していることを見出した。また、Th2細胞で発現するタンパク質AがSTAT3の活性化を制御することによって、酵素Xの産生を調節していた。大変興味深いことに、酵素Xは、分化途中のTh2細胞に作用して、同細胞を活性化することで、Th2細胞からの2型サイトカインの産生を調節することを明らかにした。
ヒトでのproof of concept（POC）を取る目的で、難治性の慢性アレルギー性副鼻腔炎の一種であるヒト好酸球性副鼻腔炎患者の検体を用いて１細胞レベルでの網羅的な遺伝子発現解析をsingle cell RNA-Seqによって行なった。このライブラリーを詳細に解析した結果、我々は、ヒトにおいても酵素Xを産生する記憶型CD4 T細胞が炎症局所に多数浸潤していることを見出した。
以上の結果から、ヒトの難治性アレルギー性疾患の病態形成において、酵素Xを産生する記憶型CD4 T細胞が深く関与していることが示唆された。現在論文投稿準備中である。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Takasato Y, Kurashima Y, Kiuchi M, Hirahara K, Murasaki S, Arai F, Izawa K, Kaitani A, Shimada K, Saito Y, Toyoshima S, Nakamura M, Fujisawa K, Okayama Y, Kunishima J, Kubo M, Takemura N, Uematsu S, Akira S, Kitaura J, Takahashi T, Nakayama T, Kiyono H.: Orally desensitized mast cells form a regulatory network with Treg cells for the control of food allergy. Mucosal Immunol. 2021;14(3):640-651, doi: 10.1038/s41385-020-00358-3.

2.Hara A, Koyama-Nasu R, Takami M, Toyoda T, Aoki T, Ihara F, Kobayashi M, Hirono S, Matsutani T, Nakayama T, Iwadate Y, Motohashi S.: CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell-based cancer immunotherapy. Cancer Immunol. Immunother. 2021;70(5):1239-1254, doi: 10.1007/s00262-020-02742-1.

3.Hirahara K, Kokubo K, Aoki A, Kiuchi M, Nakayama T.: The role of CD4+ resident memory T cells in local immunity in the mucosal tissue - protection versus pathology - . Front. Immunol. 2021; 12:616309, doi: 10.3389/fimmu.2021.616309.

4.Onodera A, Gonzalez-Avalos E, Lio C-W, Georges R.O, Bellacosa A, Nakayama T, Rao A.: Roles of TET and TDG in DNA demethylation in proliferating and non-proliferating immune cells. Genome Biol. 2021;22(1):186, doi: 10.1186/s13059-021-02384-1.

5.Kanno T, Nakajima T, Yokoyama S, Asou H K, Sasamoto S, Kamii Y, Hayashizaki K, Ouchi Y, Onodera T, Takahashi Y, Ikeda K, Hasegawa Y, Kinjo Y, Ohara O, Nakayama T, Endo Y.: SCD2-mediated monounsaturated fatty acid metabolism regulates cG AS-STING-dependent type I IFN in CD4+ T cells. Commun. Biol. 2021; 4(1):820, doi: 10.1038/s42003-021-02310-y.

6.Hosokawa H, Koizumi M, Masuhara K, Romero-Wolf M, Tanaka T, Nakayama T, Rothenberg E.: Stage-specific action of Runx1 and GATA3 controls silencing of PU.1 expression in mouse pro-T cells. J. Exp. Med. 2021; 218(8):e20202648, doi: 10.1084/jem.20202648.

7.Kageyama T, Ikeda K, Tanaka S, Taniguchi T, Igari H, Onouchi Y, Kaneda A, Matsushita K, Hanaoka H, Nakada T, Ohtori S, Yoshino I, Matsubara H, Nakayama T, Yokote K, Nakajima H.: Antibody responses to BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine and their predictors among healthcare workers in a tertiary referral hospital in Japan. Clin. Microbiol. Infect. 2021;27(12):1861.e1-1861.e5, doi: 10.1016/j.cmi.2021.07.042.

8.Nakayama T, Hirahara K, Kimura M Y, Iwamura C, Kiuchi M, Kokubo K, Onodera A, Hashimoto K, Motohashi S.: CD4+ T cells in inflammatory diseases: pathogenic T-helper cells and the CD69-Myl9 system. Int. Immunol. 2021;33(12):699-704, doi: 10.1093/intimm/dxab053.

9.Nakajima T, Kanno T, Yokoyama S, Sasamoto S, Asou H K, Tumes D J, Ohara O, Nakayama T, Endo Y.: ACC1-expressing pathogenic T helper 2 cell populations facilitate lung and skin inflammation in mice. J. Exp. Med. 2021;218(12):e20210639, doi: 10.1084/jem.20210639.

10.Kanno T, Nakajima T, Kawashima Y, Yokoyama S, Asou H K, Sasamoto S, Hayashizaki K, Kinjo Y, Ohara O, Nakayama T, Endo Y.: Acsbg1-dependent mitochondrial fitness is a metabolic checkpoint for tissue Treg cell homeostasis. Cell Rep. 2021;37(6):109921, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109921.

11.Onodera A., Kiuchi M, Kokubo K, Nakayama T.: Epigenetic regulation of inflammation by CxxC domain-containing proteins. Immunol. Rev. 2021;305 (1):137-151, doi: 10.1111/imr.13056.

12.Shinoda K, Choe A, Hirahara K, Kiuchi M, Kokubo K, Ichikawa T, Hoki J S, Suzuki A S, Bose N, Appleton J A, Aroian R V, Schroeder F C, Sternberg P W, Nakayama T.: Nematode ascarosides attenuate mammalian type 2 inflammatory responses. Proc. Natl. Acad. Sci. 2022;119(9)e2108686119, doi: 10.1073/pnas.2108686119.

13.Pfaar O, Blumchen K, Boateng E, Hamelmann E, Iinuma T, Jakob T, Krauss-Etschmann S, Nagase H, Nakajima S, Nakano T, Renz H, Sato S, Taube C, Wagenmann M, Werfel T, Worm M, Izuhara K.: Precision medicine reaching out to the patients in allergology - a German-Japanese workshop report. Allergol Select. 2021 May 27;5:162-179, eCollection 2021, PMID: 34079922. doi: 10.5414/ALX02234E.

14.Pfaar O, Bergmann KC, Bonini S, Compalati E, Domis N, de Blay F, de Kam PJ, Devillier P, Durham SR, Ellis AK, Gherasim A, Haya L, Hohlfeld JM, Horak F, Iinuma T, Jacobs RL, Jacobi HH, Jutel M, Kaul S, Kelly S, Klimek L, Larche M, Lemell P, Mahler V, Nolte H, Okamoto Y, Patel P, Rabin RL, Rather C, Sager A, Salapatek A, Sigsgaard T, Togias A, Willers C, Yang J, Zieglmayer R, Zuberbier T, Zieglmayer P.: Technical standards in allergen exposure chambers worldwide - an EAACI Task Force Report. Allergy. 2021 May 24, Online ahead of print. PMID: 34028057. doi: 10.1111/all.14957.

15.Hagemann J, Onorato GL, Jutel M, Akdis CA, Agache I, Zuberbier T, Czarlewski W, Mullol J, Bedbrook A, Bachert C, Bennoor KS, Bergmann KC, Braido F, Camargos P, Caraballo L, Cardona V, Casale T, Cecchi L, Chivato T, Chu DK, Cingi C, Correia-de-Sousa J, Del Giacco S, Dokic D, Dykewicz M, Ebisawa M, El-Gamal Y, Emuzyte R, Fauquert JL, Fiocchi A, Fokkens WJ, Fonseca JA, Gemicioglu B, Gomez M, Maia G, Haahtela T, Hamelmann E, Iinuma T, Ivancevich JC, Jassem E, Kalayci O, Kardas P, Khaitov M, Kuna P, Kvedariene V, Larenas-Linnemann DE, Lipworth B, Makris M, Maspero JF, Miculinic N, Mihaltan F, Mohammad Y, Montefort S, Morais-Almeida M, Mosges R, Naclerio R, Neffen H, Niedoszytko M, O'Hehir RE, Ohta K, Okamoto Y, Okubo K, Panzner P, Papadopoulos NG, Passalacqua G, Patella V, Pereira A, Pfaar O, Plavec D, Popov TA, Prokopakis EP, Puggioni F, Raciborski F, Reijula J, Regateiro FS, Reitsma S, Romano A, Rosario N, Rottem M, Ryan D, Samolinski B, Sastre J, Sole D, Sova M, Stellato C, Suppli-Ulrik C, Tsiligianni I, Valero A, Valiulis A, Valovirta E, Vasankari T, Ventura MT, Wallace D, Wang Y, Williams I, Yorgancioglu A, Yusuf OM, Zernotti M, Bousquet J, Klimek L.: Differentiation of COVID-19 signs and symptoms from allergic rhinitis and common cold- An ARIA-EAACI-GA2 LENconsensus. Allergy. 2021 Aug;76(8):2354-2366, Epub 2021 May 14, PMID: 33730365. doi: 10.1111/all.14815.

16.Koriyama M, Okamoto Y, Suzuki T, Iinuma T, Yamamoto H, Okuma Y, Hamasaki S, Sakurai D, Hanazawa T, Yonekura S.: Characteristics of Japanese cypress pollen-induced allergic rhinitis by environmental challenge chamber. Allergol Int. 2022 Jan;71(1):144-146. doi: 10.1016/j.alit.2021.08.013. Epub 2021 Sep 27.

17.青木 亜美、平原 潔、中山 俊憲、病原性Th2細胞、アレルギー 70(2):134-135（2021.3）

18.木内 政宏、平原 潔、中山 俊憲 病原性記憶Th細胞による難治性炎症疾患の病態形成機構、Annual Review 神経 2021 38-44（2021.3）

19.海寶 大輔、鈴木 秀海、松本 寛樹、豊田 行英、稲毛 輝長、田中 教久、坂入 祐一、中島 崇裕、木内 政宏、本橋 新一郎、中山 俊憲、吉野 一郎　マウス気管移植モデルを用いた拒絶反応におけるPD-L1の関連についての検討、移植　56(1):94（2021.7）

20.岩村 千秋、中山 俊憲　病原性記憶Th2細胞による慢性気道炎症と肺線維化の病態制御、アレルギー　70(10):1358-1362（2021.12）

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.中山 俊憲、病原性Th2細胞による慢性アレルギ-性気道炎症の病態形成と制御、千里ライフサイエンスセミナ-SO 獲得免疫と自然免疫の双方から捉える新しいアレルギ-学、2021/4/9、千里ライフサイエンスセンタ-ビル５階　山村雄一記念ライフホ-ル（大阪）、国内

国内　/　

2.Nakayama T. Memory-type pathogenic Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation. 5th Symposium of the International Immunological Memory and Vaccine Forum, Educating the immune system: good and bad memory, 2021/4/15-16(4/16), virtual meeting

不明　/　

3.中山 俊憲、病原性記憶Th2細胞による慢性炎症の病態形成と制御、特別講演、第32回日本生体防御学会学術総会、2021/9/7-9/8、東京慈恵会医科大学・細菌学講座（東京）、Web配信

不明　/　口頭

4.Nakayama T. Memory-type pathogenic Th2 (Tpath2) cells in the pathogenesis of chronic airway inflammation. シンポジウム　第19回あわじ感染と免疫国際フォ-ラム　2021年9月28-30日、北海道大学フロンティア応用科学研究棟（札幌キャンパス内）web参加（9/29）

不明　/　

5.中山 俊憲、市川 智巳、小久保 幸太、木内 政宏、青木 亜美、平原 潔、病原性Th2細胞による難治性アレルギ-性気道炎症の病態制御　シンポジウム　第70回日本アレルギ-学会学術大会　2021年10月8-10日、パシフィコ横浜（横浜）（10/10）

不明　/　

6.平原 潔、中山 俊憲、病原性ヘルパー細胞によるアレルギ-性炎症の難治性病態形成機構について　教育講演　第70回日本アレルギ-学会学術大会　2021年10月8-10日、パシフィコ横浜（横浜）（10/9）

不明　/　口頭

7.横山 美樹子、尾上 美樹、木内 政宏、平原 潔、池原 譲、海老原 伸行、中山 俊憲、慢性アレルギ-性結膜炎におけるIL-33-ST2-CGRP経路を介した記憶型Th2細胞の役割　ミニシンポジウム　第70回日本アレルギ-学会学術大会　2021年10月8-10日、パシフィコ横浜（横浜）（10/9）

不明　/　

8.青木 亜美、辻 香織、小久保 幸太、木内 政宏、平原 潔、中山 俊憲、ベンラリズマブによる好酸球性炎症組織局所での抗体依存性細胞傷害活性についての検討　ミニシンポジウム　第70回日本アレルギ-学会学術大会　2021年10月８-10日、パシフィコ横浜（横浜）（10/10）

不明　/　

9.Nakayama T. Memory-type pathogenic Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation. 招待講演 FIMSA 2021, 10/31-11/3/2021, Korea (10/31)

不明　/　講演

10.中山 俊憲、市川 智巳、小久保 幸太、木内 政宏、青木 亜美、平原 潔　病原性Th2細胞による難治性アレルギ-性気道炎症の病態制御　シンポジウム　第70回日本アレルギ-学会学術大会　2021年10月８-10日、パシフィコ横浜（横浜）（10/10）、国内

国内　/　

11.平原 潔、中山 俊憲　病原性ヘルパー細胞によるアレルギ-性炎症の難治性病態形成機構について　教育講演　第70回日本アレルギ-学会学術大会　2021年10月８-10日、パシフィコ横浜（横浜）（10/9）、国内

国内　/　口頭

12.横山 美樹子、尾上 美樹、木内 政宏、平原 潔、池原 譲、海老原 伸行、中山 俊憲　慢性アレルギ-性結膜炎におけるIL-33-ST2-CGRP経路を介した記憶型Th2細胞の役割　ミニシンポジウム　第70回日本アレルギ-学会学術大会　2021年10月８-10日、パシフィコ横浜（横浜）（10/9）、国内

国内　/　

13.青木 亜美、辻 香織、小久保 幸太、木内 政宏、平原 潔、中山 俊憲　ベンラリズマブによる好酸球性炎症組織局所での抗体依存性細胞傷害活性についての検討　ミニシンポジウム　第70回日本アレルギ-学会学術大会　2021年10月８-10日、パシフィコ横浜（横浜）（10/10）、国内

国内　/　

14.飯沼 智久、single-cell RNA sequencingを用いた舌下免疫療法の作用機序の解明、シンポジウム、第1回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー感染症学会、2021/6/31-7/2、国内

国内　/　

15.飯沼 智久、黒川 友哉、栗田 淳也、三田 恭義、山崎 一樹、米倉 修二、花澤 豊行、頭頸部癌に対する、iPS-NKT細胞を用いた免疫細胞療法へ至るまで、口演、第122回日本耳鼻咽喉科学会総会、2021/5/12-15、国内

国内　/　口頭

16.飯沼 智久、栗田 淳也、米倉 修二、花澤 豊行、好酸球性副鼻腔炎の鼻ポリープにおけるMRP4発現亢進と臨床病態への影響、口演、第70回　日本アレルギー学会学術大会、2021/10/08-10、国内

国内　/　口頭