AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

我々は、HIV-1中和抗体の投与によるHIV寛解の誘導とそのメカニズムの研究を行っている。非ヒト霊長類（NHP）モデルを用いてカイコ由来の抗HIV中和抗体(1C10SW)のin vivo POC試験を行い、投与量を増やすことで抗ウイルス効果が増強することを明らかにした。即ち1C10SW高用量群では7頭中6頭、1C10SW低用量群では4頭中1頭がウイルスを完全に制御した。制御機構を明らかにするため細胞性免疫を解析したところ、急性期（4週）においてGag特異的サイトカイン産生T細胞の誘導を認め、また慢性期（24週）においても同様の細胞の誘導を確認した。さらにCD8抗体を用いたCD8+細胞枯渇試験の結果、ウイルス制御にはCD8+細胞の関与が明らかとなった。1C10SW投与によるウイルス抑制のメカニズムを解析するため、ウイルス感染前と感染後４週、または８週のリンパ節生検を行い、single cell RNAseqライブラリーを構築した。NGS解析にて、コントローラーに特異的な遺伝子発現を検索し、TIGIT, APODなどの発現上昇を観察した。CD4mimic小分子の研究では、YIR-821のPEG修飾によって優れた体内動態と高い抗HIV活性を示したTKB-002について、合成法の改良を行ない、POC試験のための大量合成を行なった。SHIV-KS661感染アカゲザル1頭に中和抗体KD-247とTKB-002を投与する実験を行い、TKB-002によってウイルス抑制効果が増強される結果を得た。日本のHIV感染例から分離したenv遺伝子を持つシュードウイルスを用いてYIR-821の効果を解析した。28例中14例（50%）でYIR-821による中和抗体増強効果が確認された。タンザニアでは、HIV-1サブタイプA, C, Dおよびサブタイプ間組換え体など、日本とは全く異なるウイルスが流行していた。これらのうち、サブタイプD及びAGのウイルスにYIR-821による阻害、中和抗体増強効果が顕著にみられた。さらに、CRF02_AGに感染した患者から分離したモノクローナル抗体1E5を用いた研究で、YIR-821によってADCC活性が劇的に上昇することが示された。この結果は、中和活性だけでなく、ADCC活性もCD4mcによって増強されることを示唆する。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Tsuji K, Kobayakawa T, Konno K, Masuda A, Takahashi K, Ohashi N, Yoshimura K, Kuwata T, Matsushita S, Harada S, Tamamura H. Exploratory studies on soluble small molecule CD4 mimics as HIV entry inhibitors. Bioorg Med Chem. 2022 Feb 15;56:116616. doi: 10.1016/j.bmc.2022.116616. Epub 2022 Jan 12. PMID: 35063895.

2.Katsuya H, Cook LBM, Rowan AG, Melamed A, Turpin J, Ito J, Islam S, Miyazato P, Jek Yang Tan B, Matsuo M, Miyakawa T, Nakata H, Matsushita S, Taylor GP, Bangham CRM, Kimura S, Satou Y. Clonality of HIV-1- and HTLV-1-Infected Cells in Naturally Coinfected Individuals. J Infect Dis. 2022 Jan 18;225(2):317-326. doi: 10.1093/infdis/jiab202. Erratum in: J Infect Dis. 2021 Dec 04;: PMID: 33844021.

3.Matsuda K, Islam S, Takada T,Tsuchiya K, Tan BJY, Hattori S, Katsuya H, Kitagawa K, Kim KS, Matsuo M, Sugata K, Delino NS, Gatanaga H, Yoshimura K, Matsushita S, Mitsuya H, Iwami S, Satou Y, Maeda K. A widely distributed HIV-1 provirus elimination assay to evaluate latency-reversing agents in vitro. Cell Reports Methods 1, 100122, December 20, 2021, https://doi.org/10.1016/j.crmeth.2021.100122.

4.Md Zahid H, Kuwata T, Takahama S, Kaku Y, Biswas S, Matsumoto K, Tamamura H, Matsushita S. Functional analysis of a monoclonal antibody reactive against the C1C2 of Env obtained from a patient infected with HIV-1 CRF02_AG. Retrovirology. 2021 Aug 21;18(1):23. doi: 10.1186/s12977-021-00568-y. PMID: 34419098; PMCID: PMC8379604.

5.Kaku Y, Kuwata T, Zahid HM, Hashiguchi T, Noda T, Kuramoto N, Biswas S, Matsumoto K, Shimizu M, Kawanami Y, Shimura K, Onishi C, Muramoto Y, Suzuki T, Sasaki J, Nagasaki Y, Minami R, Motozono C, Toyoda M, Takahashi H, Kishi H, Fujii K, Tatsuke T, Ikeda T, Maeda Y, Ueno T, Koyanagi Y, Iwagoe H, Matsushita S. Resistance of SARS-CoV-2 variants to neutralization by antibodies induced in convalescent patients with COVID-19. Cell Rep. 2021 Jul 13;36(2):109385. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109385. Epub 2021 Jun 25. PMID: 34237284; PMCID: PMC8226103.

6.Judicate GP, Barabona G, Kamori D, Mahiti M, Tan TS, Ozono S, Mgunya AS, Kuwata T, Matsushita S, Sunguya B, Lyamuya E, Tokunaga K, Ueno T. Phenotypic and Genotypic Co-receptor Tropism Testing in HIV-1 Epidemic Region of Tanzania Where Multiple Non-B Subtypes Co-circulate. Front Microbiol. 2021 Jul 7;12:703041. doi: 10.3389/fmicb.2021.703041. PMID: 34305873; PMCID: PMC8292895.

7.郭　悠、桑田岳夫、松下修三、「抗体療法を目指した変異株に有効なSARS-CoV-2中和モノクローナル抗体の分離」、学会誌「ウイルス」第 71 巻 2 号（2021年12月号）特集

8.Kobayakawa T, Tamamura H. Chloroalkene Dipeptide Isosteres as Peptidomimetics. 2021, 656, 191-239, doi.prg/10.1016/bs.mie.2021.04.015.

9.Tsuji K, Ishii T, Kobayakawa T, Ohahi N, Nomura W, Tamamura H. Fluorescence Resonance Energy Transfer-based Screening for Protein Kinase C Ligands Using 6-Methoxynaphthalene-labeled 1,2-Diacylglycerol-lactones. Org. Biomol. Chem. 2021, 19, 8264-8271, doi: 10.1039/d1ob00814e.

10.小早川拓也, 玉村啓和, 抗HIV剤を指向したペプチドミメティック, 生体分子と疾患―ヘルスサイエンスの切り札としての化学（日本化学会　編）, 2021, 128-137.

11.小早川拓也, 辻　耕平, 玉村啓和, 種々の作用点をターゲットとした抗HIV剤の創製, 創薬研究者がこれだけは知っておきたい最近のウイルス学（株式会社　技術情報協会　東京）, 2021, 440-451.

12.玉村啓和, 明日の創薬を先導する中分子「ペプチド」, ファルマシア, 2021, 57, 791-791.

13.Iwamoto Y, Seki Y, Taya K, Tanaka M, Iriguchi S, Miyake Y, Emi E. Nakayama E E, Miura T, Shioda T, Akari H, Takaori-Kondo A, Kaneko S. Generation of macrophages with altered viral sensitivity from genome-edited rhesus macaque iPSCs to model human disease. Molecular Therapy - Methods & Clinical Development. 2021, 21, 262-273, doi: 10.1016/j.omtm.2021.03.008.

14.Okamura T, Shimizu Y, Asaka MN, Kanuma T, Tsujimura Y, Yamamoto T, Matsuo K, Yasutomi Y. Long-term protective immunity induced by an adjuvant-containing live-attenuated AIDS virus. NPJ Vaccines. 2021 Oct 22;6(1):124. doi: 10.1038/s41541-021-00386-5.

15.Joan Rugemalila, Doreen Kamori, Werner Maokola, Mucho Mizinduko, Godfrey Barabona, Salim Masoud, Linda Mlunde, Rita Mutagonda, George Ruhago, Jeremiah Mushi, Veryeh Sambu, Takamasa Ueno, Beatrice Mutayoba, Prosper Njau, Tumaini Nagu, Said Aboud, Bruno F. Sunguya. Acquired HIV drug resistance among children and adults receiving antiretroviral therapy inTanzania: a national　representative survey protocol. BMJ Open, 11:2021;e054021 doi:10.1136/bmjopen-2021-054021

16.Doreen Kamori, Agricola Joachim, Mucho Mizinduko, Godfrey Barabona, Macdonald Mahiti, Upendo Kibwana, Mtebe Majigo, Salim Masoud, Ambele M. Mwandigha, Takamasa Ueno, Elia Mmbaga, Eligius Lyamuya: Seroprevalence of Human herpesvirus infections in newly diagnosed HIV-infected key populations in Dar es Salaam, Tanzania. International Journal of Microbiology,2021 Article ID 4608549, doi.org/10.1155/2021/4608549

17.Godfrey Barabona, Macdonald Mahiti, Mako Toyoda, Doreen Kamori, Salim Masoud, George P Judicate, Bruno Sunguya, Eligius Lyamuya, Takamasa Ueno. Advanced baseline immunosuppression is associated with elevated levels of plasma markers of fungal translocation and inflammation in long-term treated HIV-infected Tanzanians. AIDS Research and Therapy, 18,2021 Article number: 55, doi.org/10.1155/2021/4608549

18.T.S. Tan, M. Toyoda, K. Tokunaga, T. Ueno (corresponding author). Aromatic side chain at position 412 of SERINC5 exerts restriction activity toward HIV-1 and other retroviruses. J Virol, JVI.00634-21 2021

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.抗イディオタイプ抗体を用いたHIV中和抗体誘導の為の段階的ワクチン戦略、郭悠、Zahid Md H、Biswas S、松本佳穂、桑田岳夫、松下修三、第35回日本エイズ学会学術集会・総会シンポジウム. 東京、2021年11月21-23日、国内、口頭.

国内　/　口頭

2.COVID-19回復者で誘導された抗体に対するSARS-CoV-2変異株の中和抵抗性、桑田岳夫、郭悠、清水美紀子、Zahid Md H、Biswas S、松本佳穂、松下修三、第35回日本エイズ学会学術集会・総会シンポジウム、グランドプリンセスホテル高輪、東京、2021年11月21-23日、国内、口頭.

国内　/　口頭

3.回復患者より抽出したSARS-CoV-2中和抗体の検討、郭悠、松本佳穂、Zahid Md H、Biswas S、桑田岳夫、松下修三、第35回日本エイズ学会学術集会・総会シンポジウム、グランドプリンセスホテル高輪、東京、2021年11月21-23日、国内、口頭.

国内　/　口頭

4.CD4類似化合物YIR-821によるサブタイプB HIV-1患者抗体の活性増強効果、松本佳穂、桑田岳夫、Zahid Md H、郭悠、Biswas S、高濱正吉、玉村啓和、松下修三、第35回日本エイズ学会学術集会・総会シンポジウム、グランドプリンセスホテル高輪、東京、2021年11月21-23日、国内、口頭.

国内　/　口頭

5.Anti-Idiotype antibodies as sorting probes to isolate anti-CD4i antibodies、Biswas S, Yamauchi S, Morioka H, Kaku Y, Kuwata T, Matsushita S、第35回日本エイズ学会学術集会・総会シンポジウム、グランドプリンセスホテル高輪、東京、2021年11月21-23日、国内、ポスター.

国内　/　ポスター

6.Development of Anti-HIV and Anti-cancer Peptides, Tamamura H. The 18th Akabori Conference: Japanese-German Symposium on Peptide Science, 2021/03/08, 国際, 口頭.

不明　/　口頭

7.A Fret-Based Assay System For Protein Kinase C Ligand Screening Using 1,2-Diacylglycerol-Lactone Derivative, Tsuji K, Ishii T, Kobayakawa T, Ohashi N, Nomura W, Tamamura H. The 58th Japanese Peptide Symposium, 2021/10/20, 国内, ポスター.

国内　/　ポスター

8.Dimerized Small Molecule HIV-1 Fusion Inhibitors With Dramatic Enhancement Of Their Anti-Hiv-1 Activities, Tsuji K, Kobayakawa T, Ebihara K, Kawada T, Fujino M, Honda Y, Ohashi N, Murakami T, Tamamura H. The 58th Japanese Peptide Symposium, 2021/10/21, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

9.Hybrid Molecules Of CD4 Mimic And HIV-1 Gp41-Related Peptides As Fusion Inhibitors, Wang R, Tsuji K, Liu Y, Kobayakawa T, Murakami T, Tamamura H. The 58th Japanese Peptide Symposium, 2021/10/22, 国内, ポスター.

国内　/　ポスター

10.Structure-Activity Relationship Studies of Protein Kinase C Activators Derived from Diacylglycerol for Cure of HIV Infectious Diseases, Ishui T, Kobayakawa T, Matsuda K, Tsuji K, Yoshumura K, Mitsuya H, Maeda K, Tamamura H. The 13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium, 2021/11/29, 国際, ポスター.

不明　/　ポスター

11.HIV entry inhibitors based on CD4 mimics with PEG units toward cure for HIV-infectious diseases, Kobayakawa T, Tsuji K, Konno K, Masuda A, Ohashi N, Kuwata T, Yoshimura K, Miura T, Harada S, Mstsushita S, Tamamura H. The 13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium, 2021/12/02, 国際, 口頭.

不明　/　口頭

12.Development of protein kinase C activators for cure of HIV infectious diseases, Ishii T, Kobayakawa T, Matsuda K, Tsuji K, Yoshimura K, Mitsuya H, Maeda K, Tamamura H. The 2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem 2021), 2021/12/15, 国際, ポスター.

不明　/　ポスター

13.Explorative study in development of anti-HIV-1 peptides based on HIV-1 capsid protein segments, Tsuji K, Wang R, Owusu Kba, Kobayakawa T, Murakami T, Tamamura H. The 2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem 2021), 2021/12/15, 国際, ポスター.

不明　/　ポスター

14.Development of HIV-1 fusion inhibitors based on dimeric derivatives of the C34 peptide and its peptidomimetics, Tamamura H, Kobayakawa T, Ebihara K, Murakami T,Tsuji K. The 2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem 2021), 2021/12/18, 国際, 口頭.

不明　/　口頭

15.Bivalent Ligands of GPCR as Molecular Measures, Bioprobes for Cancer Cells and Anti-cancer Agents. Tamamura H. The 2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem 2021), 2021/12/20, 国際, 口頭.

不明　/　口頭

16.ペプチドミメティックを基盤とした中分子創薬, 玉村啓和, 国際医薬品開発展2021 バイオファーマジャパン, 2021/04/14, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

17.HIV侵入阻害剤としての小分子CD4ミミックとそのPEG化化合物, 小早川拓也, 辻耕平, 紺野奇重, 増田亜美, 大橋南美, 桑田岳夫, 吉村和久, 三浦智行, 原田恵嘉, 松下修三, 玉村啓和, 日本ケミカルバイオロジー学会　第15 回年会, 2021/06/23, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

18.分子モデリング計算MOEを活用した抗がん・抗ウイルス剤の創薬研究, 玉村啓和, MOEフォーラム2021, 2021/09/10, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

19.HIV-1転写動態制御に関わる新規低分子化合物の探索, 助川明香, 松田幸樹, 北村春樹, 月谷知也, 芳野広起, 小早川拓也, 玉村啓和, 山岡昇司, 前田賢次, 武内寛明, 第68回日本ウイルス学会学術集会, 2021/11/16, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

20.カプシド二量体化に関与する相互作用を標的とした新規抗HIV-1低分子化合物の作用機序解析および誘導体の創製, 村上努, 小早川拓也, 大西立人, 朴清香, 横山勝, 小谷治, 辻耕平, 佐藤裕徳, 玉村啓和, 第68回日本ウイルス学会学術集会, 2021/11/16, 国内, 口頭.

国内　/　口頭