AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

• 2021
• 2020
• 2019

【成果報告書】

成果の概要

認知症は遺伝的因子と環境因子が交絡して発症する。APOEなど認知症に関連する幾つかの遺伝子が同定されているが，分子病態の根本的な解明には至っていない。大規模な日本人認知症ゲノムサンプルを活用し，全ゲノム/エクソーム解析，ゲノムワイド関連解析（genome-wide association study）等の網羅的解析により認知症に関する遺伝的要因を同定することを目的として本事業を行った。本事業では，5つの研究開発項目を推進した。1)「クリニカルシークエンスと認知症ゲノムコホート構築」においては，遺伝的要因の関与が高い家族性/若年性認知症等のクリニカルシークエンスを実施した。クリニカルシークエンスの結果は，依頼医にフィードバックし，臨床診断に役立てた。2)「新規レアバリアントの同定」においては，認知症患者/健常対象者の全ゲノム/エクソーム解析を実施し認知症に関連するレアバリアントを同定した。認知症と対照者の比較に加え，アンチ認知症集団である百寿者の全ゲノム解析を行った。同定されたレアバリアントは，大規模なゲノムコホートサンプルを用いた検証を行った。3)「GWASによる新規感受性遺伝子座の同定」では，日本人の認知症患者/健常高齢者のサンプルを用いたアレイ解析を実施した。日本人全ゲノムリファレンスパネルを用いたインピュテーションによる擬似全ゲノム配列を取得するとともに，既存のGWASデータとのメタ解析を実施し，欧米人種とは異なる感受性遺伝子を明らかにした。4)「剖検脳リソースを活用したマルチオミックス解析」では，日本ブレインバンクネット（JBBN）との連携の上，認知症剖検脳由来のDNA/RNAを用いた解析を進めた。5)「インフォマティクスを用いた統合解析」では，解析データを認知症データストレージ（DS）に集約し，本研究班内で共有した。網羅的遺伝子解析データに基づいたインフォマティクス解析を実施し，多遺伝子効果を考慮したポリジェニックリスク（PRS）/ハザードスコア（PHS）のモデル式を日本人解析データにより構築した。本事業で取得されたゲノム解析データは，MGeND/CANNDsに登録し，それぞれ非制限公開/制限公開/制限共有を行うことによりデータシェアリングを促進した。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Rosenstein I, Andersen O, Victor D, Englund E, Granlund T, Jood K, Wszolek, ZK, Ikeuchi T, Karrenbauer V. CSF1R-related leukoencephalopathy caused by R777W and R782C mutations: a report of four cases in Sweden. Acta Neurologica Scandinavia (in press) / doi: 10.1111/ane.13589

2.Shi Y, Zhang W, Yang Y, Murzin A, Falcon B, Kotecha A, van Beers M, Tarutani A, Kametani F, Garringer HJ, Vidal R, Hallinan GI, Lashley T, Saito Y, Murayama S, Yoshida M, Tanaka H, Kakita A, Ikeuchi T, Mann DMA, Kovacs GG, Revesz T, Ghetti B, Hasegawa M, Goedert M, Scheres SHW. A structure-based classification of tauopathies. Nature 598:359-363, 2021 / doi: 10.1038/s41586-021-03911-7

3.Kondo T, Hara N, Koyama S, Yada Y, Tsukita K, Nagahashi A, Ikeuchi T, Ishii K, Asada T, Arai T, Yamada R, J-ADNI, ADNI, Inoue H. Cellular dissection of Alzheimer’s polygenicity reconstitutes clinical big data with therapeutic targets. Nature Aging 2:125-139, 2022 / doi: 10.1038/s43587-021-00158-9

4.Islam S, Sun Y, Gao Y, Nakamura T, Noorani AA, Wong PC, Kimura N, Matsubara E, Kasuga K, Ikeuchi T, Tomita T, Zou K, Michikawa M. Presenilin is essential for ApoE secretion. Journal of Neuroscience (in press) / doi: 10.1523/JNEUROSCI.2039-21.2021

5.Shigemizu D, Mitsumori R, Akiyama S, Miyashita A, Morizono T, Higaki S, Asanomi Y, Hara N, Tamiya G, Kinoshita K, Ikeuchi T, Niida S, Ozaki K. Ethnic and trans-ethnic genome-wide association studies identify new loci influencing Alzheimer’s disease risk in Japanese. Translational Psychiatry 11:151, 2021 / doi: 10.1038/s41398-021-01684-1

6.Ishida C, Kato-Motozaki Y, Noto D, Komai K, Hasegawa M, Ikeuchi T, Yamada M:. An autopsy case of corticobasal degeneration with the inferior olivary hypertrophy. Neuropathology 41:226-235, 2021 / doi: 10.1111/neup.12725

7.Watanabe R, Kawakami I, Ikeuchi T, Murayama S, Arai T, Akiyama H, Onaya M, Hasegawa M. An autopsied FTDP-17 case with MAPT IVS 10+14 mutation presenting with frontotemporal dementia. eNeurologicalSci 24, 100363, 2021 / doi.org/10.1016/j.ensci.2021.100363

8.Kang S, Gim J, Gunasekaran TI, Choi KY, Lee JJ, Won S, Seo EH, Ko PW, Chung JY, Choi SM, Lee YM, Jeong JH, Park KW, Song MK, Lee HW, Kim KW, Choi SH, Lee DY, Kim SY, Kim H, Kim BC, Ikeuchi T, Lee KH. Potential novel genes for late-onset Alzheimer's disease in east-Asian descent identified by APOE-stratified genome-wide association study. Journal of Alzheimer’s Disease (in press) / doi: 10.3233/JAD-210145

9.Sainouchi M, Tada M, Ady Fitrah Y, Hara N, Tanaka K, Idezuka J, Aida I, Nakajima T, Miyashita A, Akazawa K, Ikeuchi T, Onodera O, Kakita A. Brain TDP-43 pathology in corticobasal degeneration: topographical correlation with neuronal loss. Neuropathology Applied Neurobiology e12786, 2022 / doi: 10.1111/nan.12786

10.Tadokoro K, Taira Y, Kawahara Y, Omote Y, Fukui Y, Nakano Y, Yunoki T, Takemoto M, Morihara R, Ikeuchi T, Abe K, Yamashita T. A juvenile case of Alzheimer’s disease with preceding ulcerative colitis. Vas Cog Journal (in press)

11.Shigemizu D, Asanomi Y, Akiyama S, Mitsumori R, Niida S, Ozaki K. Whole-genome sequencing reveals novel ethnicity-specific rare variants associated with Alzheimer’s disease. Molecular Psychiatry Mar 10. 2022 / doi: 10.1038/s41380-022-01483-0.

12.Asanomi Y, Shigemizu D, Akiyama A, Mitsumori R, Miyashita A, Hara N, Ikeuchi T, Niida S, Ozaki K. A functional variant SHARPIN confers increased risk of Alzheimer’s disease. Journal of Human Genetics 67 (4): 203-208. 2022 / doi: 10.1038/s10038-021-00987-x.

13.Akiyama S, Higaki S, Ochiya T, Ozaki K, Niida S, Shigemizu D. JAMIR-eQTL: Japanese genome-wide identification of microRNA expression quantitative trait loci across dementia types. Databases Nov 3. 2021 / doi: 10.1093/database/baab072.

14.Asanomi Y. Shigemizu D Akiyama S, Higaki S, Ozaki K, Ochiya T. Niida S. Dementia subtype prediction models constructed by penalized regression methods for multiclass classification using serum microRNA expression data. Scientific Reports 11 (1): 20947. 2021 / doi: 10.1038/s41598-021-00424-1

15.尾崎浩一　日本人における新規孤発性アルツハイマー病感受性遺伝子の同定と解析　医学のあゆみ 第5土曜特集第278巻5号　2021年7月31日発行

16.尾崎浩一　生活習慣病の遺伝因子群とポリジェニックリスクスコア　愛知県医師会雑誌「現代医学」誌第68巻１号（2021年6月号） p22-27.

17.池内 健．認知症におけるゲノム医療展望．臨床遺伝専門医テキストシリーズ．診断と治療社 2021年12月30日発行

18.原 範和，池内 健．非アルツハイマー型認知症：前頭側頭型認知症とレビー小体型認知症を中心に．医学のあゆみ 278:451-455, 2021

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.池内 健．遺伝性アルツハイマー病から読み解く発症前のバイオマーカー挙動と治療介入の可能性：DIAN研究の進歩．第63回神経内科懇話会. 2021年3月27日．国内，口頭．

国内　/　口頭

2.池内 健．認知症診断におけるimaging/fluid biomarker の最新知見．第62回日本神経学会学術大会．2021年5月19日．国内，口頭．

国内　/　口頭

3.池内 健．Alzheimer病の脳脊髄液・血液バイオマーカー．「認知症の診断とバイオマーカーの最前線」第62回日本神経学会学術大会．2021年5月22日．国内，口頭．

国内　/　口頭

4.池内 健．疾患修飾薬を用いた治療を見据えた脳脊髄液・血液バイオマーカーの現状と展望．第36回日本老年精神医学会 / Regional IPA．2021年9月16日（木）．国内，口頭．

国内　/　口頭

5.池内 健．グローバルDIAN研究と連携したDIAN-Japan研究．第36回日本老年精神医学会 / Regional IPA．2021年9月17日（金）．国内，口頭．

国内　/　口頭

6.池内 健．認知症診療の最近の動向：共生，予防から新しい疾患修飾薬の上市に向けて．第149回日本内科学会信越地方会．2021年10月9日（土）国内，口頭．

国内　/　口頭

7.池内 健．成人期Down症候群の併発症としてのアルツハイマー病．第44回日本小児遺伝学会 特別講演．2021年11月13日．国内，口頭．

国内　/　口頭

8.池内 健．栄養学的な視点からみた軽度認知障害：血漿アミノ酸プロファイルからのアプローチ．11月27日（土），第40回 日本認知症学会学術集会．国内，口頭．

国内　/　口頭

9.池内 健．認知症バイオマーカー診断の医学的意義とガイドライン．第40回 日本認知症学会学術集会．11月28日（日），国内，口頭．

国内　/　口頭

10.池内 健．認知症のバイオマーカーの新しい考え方：適正使用から疾患修飾薬を見据えた展望．第40回 日本認知症学会学術集会．11月26日（木），国内，口頭．

国内　/　口頭

11.斎ノ内信，田中英智，清水宏，石黒敬信，宮下哲典，三瓶一弘，小野寺理，池内 健，柿田明美．PSP-C: report of an autopsied patient showing marked olivopontocerebellar involvement. ポスター発表．第62回日本神経学会学術大会2021.5.19．京都国際会議場（京都市）

不明　/　ポスター

12.上村昌寛，安藤昭一朗，野崎洋明，水田依久子，池内 健，水野敏樹，冨本秀和，小野寺理．Exon-based approach is reasonable to detect mutations in small vessel disease-related genes. ポスター発表．第62回日本神経学会学術大会2021.5.21．京都国際会議場（京都市）

不明　/　ポスター

13.Saito R, Tada M, Hara N, Wakabayashi M, Miyashita A, Onodera O, Ikeuchi T, Kakita A. SYNE1 ataxia: clinicopathologic features of an autopsied patient with a compound heterozygous SYNE1 mutation. 第62回日本神経病理学会学術研究会．2021年5月27日～29日．Web開催

不明　/　

14.足立 正，佐桑真悠子，山下陽三，小田晋輔，長谷川成人，池内 健，花島律子．FTDP17 (IVS10+14C>T)の1剖検例．ポスター発表．第62回日本神経病理学会学術研究会．2021年5月27日～29日．Web開催

不明　/　ポスター

15.Tada M, Hasegawa A, Hara N, Ishihara T, Miyashita A, Koike R, Onodera O, Ikeuchi T, Kakita A. Clinicopathologic features of a patient with nemaline myopathy and intellectual disability harboring a ADSSL1 mutation. ポスター発表．第62回日本神経病理学会学術研究会．2021年5月27日～29日．Web開催

不明　/　ポスター

16.朱斌，Yusran Ady Fitrah, Liu Lixin, 樋口陽，原範和，月江珠緖，今野卓哉，春日健作，宮下哲典，池内 健．CSF1受容体キナーゼ活性と小児・成人発症の表現型の相関．口演発表．第40回日本認知症学会学術集会．2021年11月26日．東京フォーラム．東京都

不明　/　口頭

17.樋口陽，原範和，Ady Fitrah Yusran，種田朝音，徳武孝允，三浦健，岩淵洋平，五十嵐修一，林秀樹，石黒敬信，三瓶一弘，高田勇人，高橋俊昭，金澤雅人，宮下哲典，小野寺理，池内健．神経核内封入体病（NIID）におけるNOTCH2NLCリピート伸長と臨床的特徴の検討．口演発表．第40回日本認知症学会学術集会．2021年11月26日．東京フォーラム．東京都

不明　/　口頭

18.Ady Fitrah Y, Hara N, Miyashita A, Shimizu H, Zhu B, Liu L, Tsukie T, Hasegawa M, Kasuga K, Akatsu H, Kaneda D, Yoshida M, Aiba I, Saito Y, Murayama S, Kakita A, JALPAC, J-VAC, Ikeuchi T. Analysis of intermediate repeat sizes in C9orf72 as a risk for tauopathies. 第40回 日本認知症学会学術集会． 2021年11月 オンライン発表．東京フォーラム．東京都

不明　/　

19.原範和，宮下哲典，Lixin L，朱斌，月江珠緖，春日健作，池内健．日本人若年性アルツハイマー病患者を対象とした全ゲノムシークエンス解析．第40回 日本認知症学会学術集会．2021年11月 オンライン発表．東京フォーラム．東京都

不明　/　

20.宮下哲典，他田真理，原範和，長谷川舞衣，月江珠緖，Lixin L，Zhu B，Yusran FA，春日健作，菊地正隆，柿田明美，池内健．ヒト剖検脳による神経疾患横断的なレアバリアント解析: APOE．第40回 日本認知症学会学術集会．2021年11月 オンライン発表．東京フォーラム．東京都

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「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.池内 健．アルツハイマー研究の今：新薬承認の意味合い．新潟日報みらい大学．メディアシップ （新潟市），2021年7月1日（木）

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2.池内 健．認知症医療のイノベーション：認知症の診断，予防，治療に対する新しい考え方．第27 期にいがた市民大学．クロスパルにいがた（新潟市）．2021年9月25日

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