AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

これまでの研究で、アミノ酸応答と生殖寿命の関係が示唆されたため、生殖寿命の延長を示す変異体の解析を進めてきた。今年度では、単離した変異体の一つであるD6変異体」の責任遺伝子が、消化管に発現する膜タンパク質をコードすることが判明した。RNAシーケンス解析より、D6変異体では、絶食により誘導される脂質代謝酵素の発現亢進が示唆されたが、摂食量の測定からは、摂食障害を認めることはできなかった。また、D6変異体と同様に生殖寿命老化の延長を示すTGF-β経路変異体は、野生型と比較して体長が顕著に短いが、D6変異体の体長は野生型と大差はなかったことから、D6変異体責任遺伝子はTGF-β経路変異体とは異なるあるいはその下流で機能する可能性が示唆された。
　上記の解析と並行し、smad以外の変異体の解析も進めてきた。昨年度報告した遺伝子Aおよび、それと類似した変異体Bの責任遺伝子Bの解析をすすめた。Venusタグをゲノム上の遺伝子Bに挿入し発現組織を調べたところ、微弱ではあるものの生殖幹細胞で検出された。変異体AおよびBは短命の表現型を示し、その表現型は食餌制限で抑制されること、メタボローム解析の結果などから、遺伝子AおよびBはアミノ酸欠乏に応答する機能が示唆されている。その一方で、遺伝子AおよびBの過剰発現や恒常活性化変異体は寿命延長効果を示さないことから、AおよびBが機能する遺伝学的経路の他の遺伝子が、経路全体の活性を決定する可能性が考えられた。また、変異体AおよびBとは異なるアミノ酸応答異常を示す変異体の一つが既にアミノ酸センシングと老化進行に関与することが知られているS6キナーゼの恒常活性化型と考えられる変異体であった。さらに、S6キナーゼ変異体と類似したアミノ酸応答異常を示す変異体をさらにスクリーニングしたところ、酵母からヒトまで保存されているリボソーム生合成に関与する因子のアミノ酸置換変異体も単離された。リボソーム生合成因子の変異体が栄養応答異常を呈する報告は、申請者の知る限りでは前例がなく、この因子とS6キナーゼによるアミノ酸応答メカニズムを理解することで、新たな老化進行機構が見出せる可能性が示唆された。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Castillo, C.E.C. del, Hannich, J.T., Kaech, A., Chiyoda, H., Brewer, J., Fukuyama, M., Faergeman, N.J., Riezman, H., and Spang, A. *Patched regulates lipid homeostasis by controlling cellular cholesterol levels. Nat Commun 12, 4898. (2021). doi: 10.1038/s41467-021-24995-9

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.線虫をもちいた生殖寿命研究の紹介, 福山征光, 都立新宿高校の高校生研究室見学会, 2021/12/28, 国内

国内