AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

HTLV-1関連脊髄症（HAM）は、脊髄の慢性炎症による進行性の脊髄障害を特徴とする希少難病で、サロゲートマーカーや国際的標準治療は確立していない。我々はHAM患者レジストリ「HAMねっと」から得られたリアルワールドデータより、HAMは疾患活動性の異なる3群（急速進行・緩徐進行・進行停滞群）に大別でき、髄液CXCL10が無治療HAM患者の疾患活動性を反映するマーカーとして有用であること、また、ステロイドが治療薬となりうることを報告してきた。
本研究では、髄液CXCL10の代替エンドポイントとしての有用性を証明することを目的として、この治験を継続した。その結果、急速進行群は目標症例数8例の登録、緩徐進行群は目標症例数40例のうち28例の登録が完了した。PMDAの事前面談を実施し、PMDAより現在登録済みの症例を対象に解析を実施し、その結果をもとに公知申請を行うことの助言を受けた。代替エンドポイントとしてのバイオマーカーに関しては、ステロイド治療後の髄液CXCL10濃度がその後の歩行障害進行速度と有意に関連しており、ステロイド治療によって髄液CXCL10濃度が低下した症例は歩行機能予後が良いことを証明し、HAMの代替エンドポイントとして有望なバイオマーカーであることを報告した。
髄液CXCL10濃度の測定については、現在研究室でしか実施できないことから、本研究では、全国の臨床検査施設で測定可能な、高精度かつ汎用性の高いELISAによる検査キットの実用化を進めた。ELISAキットの性能試験、安定性試験が終了したため、PMDAの全般相談を実施し、髄液CXCL10をHAM患者の疾患活動性を分類する指標とすることについて合意した。PMDAの対面助言を受け、体外診断薬として申請を目指す予定である。以上のように代替エンドポイントとしてのバイオマーカーおよびその測定法を開発することにより、HAMに対する真に有効な薬剤の実用化が飛躍的に加速し、患者の長期予後改善とQOLの向上が期待できる。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Kamoi K, Horiguchi N, Kurozumi-Karube H, Hamaguchi I, Yamano Y, Uchimaru K, Tojo A, Watanabe T, Ohno-mtsui K. Horizontal transmission route responsible for human T-cell lymphotropic virus type 1 uveitis. Lancet Infect Dis. 21(4):578, 2021 Apr. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00063-3.

2.Penova M, Kawaguchi S, Yasunaga J, Kawaguchi T, Sato T, Takahashi M, Shimizu M, Saito M, Tsukasaki K, Nakagawa M, Takenouchi N , Hara H, Matsuura E, Nozuma S, Takashima H, Izumo S, Watanabe T, Uchimaru K, Iwanaga M, Utsunomiya A, Tabara Y, Paul R, Yamano Y, Matsuoka M, Matsuda F. Genome wide association study of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in the Japanese population. Proc Natl Acad Sci USA, 118(11):e2004199118, 2021. doi: 10.1073/pnas.2004199118.

3.Hagiwara Y, Shimizu T, Yanagisawa T, Akasu Y, Kaburagi K, Kikuchi T, Shibata S, Matsumoto H, Soga K, Tsuchihashi Y, Nagasaka M, Sasaki N, Maki F, Shiraishi M, Akiyama H, Hasegawa Y, Yamano Y. Utility of transoral motion-mode ultrasonography to detect tongue fasciculation in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve, 2021. doi: 10.1002/mus.27218.

4.Araujo A, Bangham CRM, Casseb J, Gotuzzo E, Jacobson S, Martin F, Penalva A, Puccioni-Sohler M, Taylor GP, Yamano Y. Management of HAM/TSP. systematic review and consensus-based recommendations 2019. Neurol Clin Pract, 11(1):49-56, 2021. doi:10.1212/CPJ.0000000000000832.

5.Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Sata t, Yamano Y. An update on human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) focusing on clinical and laboratory biomarkers. Pharmacol Ther, 218:107669, 2021. Doi:org/10.1016/j.pharmthera.2020.107669.

6.Sakamoto H, Itonaga H, Sawayama Y, Kojima A, Chiwata M, Fujioka M, Kitanosono H, Horai M, Miyazaki T, Shiraishi H, Imaizumi Y, Yoshida S, Hata T, Yamano Y, Miyazaki Y. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Adult T-cell Leukemia/Lymphoma with HTLV-1-associated Myelopathy. Int J Hematol, 2021. doi: 10.1007/s12185-020-03075-6.

7.Soga K, Shimizu T, Hagiwara Y, Ogura H, Akiyama H, Yamauchi J, Sato T, Hanzawa K, Hasegawa Y, Yamano Y. Soleal vein dilatation in the early-phase of hospitalization is associated with a subsequent development of deep vein thrombosis in patients with acute stroke. J Med Ultrason(2001), 48(1):97-104, 2021. doi: 10.1007/s10396-020-01075-x.

8.Tsuchihashi Y, Shimizu T, Akiyama H, Hagiwara Y, Soga K, Takao N, Uchino K, Yanagisawa T, Yamauchi J, Sato T, Hasegawa Y, Yamano Y. The Risk Factors for Death within 6 Months After Ischemic Stroke in Patients with Cancer. J Stroke Cerebrovasc Dis, 29(12):105365, 2020. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105365.

9.Takao N, Hagiwara Y, Shimizu T, Soga K, Tsuchihashi Y, Otsubo H, Tatsuno K, Takaishi S, Usuki N, Yoshie T, Takada T, Ueda T, Hasegawa Y, Yamano Y. Preprocedural Carotid Plaque Echolucency as a Predictor of In-Stent Intimal Restenosis after Carotid Artery Stenting. J Stroke Cerebrovasc Dis, 29(12):105339, 2020. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105339.

10.Shimizu J, Yamano Y, Kawahata K, Suzuki N. Elucidation of predictors of disease progression in patients with relapsing polychondritis at the onset: potential impact on patient monitoring. BMC Rheumatol, 4:41, 2020. doi: 10.1186/s41927-020-00141-8.

11.Okuma K, Kuramitsu M, Niwa T, Taniguchi T, Masaki Y, Ueda G, Matsumoto C, Sobata R, Sagara Y, Nakamura H, Satake M, Miura K, Fuchi N, Masuzaki H, Okayama A, Umeki K, Yamano Y, Sato T, Iwanaga M, Uchimaru K, Nakashima M, Utsunomiya A, Kubota R, Ishitsuka K, Hasegawa H, Sasaki D, Koh KR, Taki M, Nosaka K, Ogata M, Naruse I, Kaneko N, Okajima S, Tezuka K, Ikebe E, Matsuoka S, Itabashi K, Saito S, Watanabe T, Hamaguchi I. Establishment of a novel diagnostic test algorithm for human T-cell leukemia virus type 1 infection with line immunoassay replacement of western blotting: a collaborative study for performance evaluation of diagnostic assays in Japan, Retrovirology, 17:26, 2020. doi: 10.1186/s12977-020-00534-0.

12.Yamakawa N, Yagishita N, Matsuo T, Yamauchi J, Ueno T, Inoue E, Takata A, Nagasaka M, Araya N, Hasegawa D, Coler-Reilly A, Tsutsumi S, Sato T, Araujo A, Casseb J, Gotuzzo E, Jacobson S, Martin F, Puccioni-Sohler M, Taylor GP, Yamano Y; Japan Clinical Research Group on HAM/TSP. Creation and validation of a bladder dysfunction symptom score for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Orphanet J Rare Dis, 15(1):175, 2020. doi:10.1186/s13023-020-01451-3.

13.Sakurai K, Shinohara K, Imai T, Yamano Y, Hasegawa Y. A Case of Severe Multiple Sclerosis Manifesting upon GnRH Agonist Therapy for Uterine Fibroids: A Case Report. Intern Med, 59(23):3093-3096, 2020. doi: 10.2169/internalmedicine.4839-20.

14.Kodama D, Tanaka M, Matsuzaki T, Izumo K, Nakano N, Matsuura E, Saito M, Nagai M, Horiuchi M, Utsunomiya A, Takashima H, Kubota R, Izumo S.　Inhibition of ABL1 tyrosine kinase reduces HTLV-1 proviral loads in peripheral blood mononuclear cells from patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.　　PLoS Negl Trop Dis. 2020 Jul 15;14(7):e0008361. doi: 10.1371/journal.pntd.0008361. eCollection 2020 Jul.　PMID: 32667912.

15.山野嘉久. HTLV-1関連脊髄症（HAM）の新たな診察ガイドライン. Annual Review 神経2020, 中外医学社, 131-136, 2020.

16.佐藤知雄, 山野嘉久. 免疫性神経疾患　update　―基礎・臨床研究の最新知見― HAMに対する治療薬の現況と展望. 日本臨床, 78(11):1939-1944, 2020.

17.山野嘉久. HTLV-1関連脊髄症（HAM）に対する分子標的治療薬. 脳神経疾患　最新の治療, 2021-2023, 32-34. 2021.

18.新谷奈津美, 山野嘉久. HTLV-1関連脊髄症（HAM）の病態. 別冊BIO Clinica 神経疾患と慢性炎症, 9(2):29-33, 2020.

19.山内淳司, 山野嘉久, 湯沢賢治. 臓器移植におけるHTLV-1感染への対応. 日本臨床腎移植学会雑誌, 8(1):42-51, 2020.

20.山内淳司, 山野嘉久. HTLV-1関連脊髄症（HAM)の発症メカニズム. 周産期医学, 50(10)1695-1698, 2020.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.Detailed Profile of co-occurrence of Relapsing Polychondoritis and Autoimmune Thyroid Disease. Nakajima T, Yoshifuji H, Yamano Y, Handa H, Ohmura K, Mimori T, Terao C. EULAR 2020 E-congress, 2020/7/4, 国外Web開催, ポスター.

国外　/　ポスター

2.Predictive factors of serious falls in Parkinson's disease. Matsumoto H, Shiraishi M, Tochimoto S, Tanaka K, Uchino K, Hasegawa Y, Yamano Y. MDS Virtual Congress 2020, 2020/9/12, 国外Web開催, ポスター.

国外　/　ポスター

3.Indication and long-term outcome of device-aided therapies in advanced Parkinson's disease. Shiraishi M, Maki F, Morosawa Y, Takumi I, Isahaya K, Sasaki N, Hasegawa Y, Yamano Y. MDS Virtual Congress 2020, 2020/9/12, 国外Web開催, ポスター.

国外　/　ポスター

4.急速進行を呈したHTLV-1関連脊髄症（HAM）3症例の検討. 玉木慶子, 米良英和, 竹下翔, 藤岡伸助, 山野嘉久, 坪井義夫. 第61回日本神経学会学術大会, 2020年8月31日～9月2日, 国内ハイブリッド開催, ポスター.

国内　/　ポスター

5.HAM診察ガイドラインの活用実態および内容の評価に関する全国調査. 佐藤知雄, 山内淳司, 新谷奈津美, 高橋克典, 國友康夫, 八木下尚子, 山野嘉久. 第32回日本神経免疫学会学術集会2020/10/1～2, 国内Web開催, 口頭.

国内　/　口頭

6.HTLV-1関連脊髄症とHTLV-1炎症の広がり. 松浦英治、第61回日本神経学会学術大会シンポジウム61「神経感染症、新たな時代」、　2020年9月2日　岡山コンベンションセンター、国内、口頭.

国内　/　口頭

7.HTLV-1関連脊髄症における疾患特異的TCRレパトアの同定. 野妻智嗣、田代雄一、松浦英治、田中正和、久保田龍二、髙嶋博.　第32回神経免疫学会学術集会、 2020年10月1-2日、金沢、Web 開催、口演.

不明　/　口頭

8.HAM患者に対するL-アルギニン内服治療の試み. 松浦英治、田代雄一、野妻智嗣、安藤匡宏、平松有、﨑山佑介、荒田仁、田中正和、久保田龍二、髙嶋博. 第32回神経免疫学会学術集会、2020年10月1-2日、金沢、Web 開催、ポスター.

不明　/　ポスター

9.HTLV-1キャリアとHAM－HTLV-1による様々な神経症状に着目して－. 松浦英治、神経難病Webセミナー、Web、2021年3月6日、国内、口頭.

国内　/　口頭

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.これからの難病医療　―難病領域データベースの活用と課題―. 山野嘉久. Rare Disease Day 2020(世界希少・難治性疾患の日), 2020/5/30, 国内Web開催.

国内

2.HTLV-1の基礎知識とキャリア妊産婦・患者への支援. 山野嘉久. 令和2年山梨県HTLV-1母子感染予防対策研修会, 2020/7/29, 国内Web開催.

国内

3.HAMの診察ガイドライン2019を踏まえた診断と治療. 山野嘉久. 神経疾患治療を考える会2020, 2020/11/10, 国内Web開催.

国内

4.新薬開発における患者レジストリの役割. 山野嘉久. ―医療薬学特論―Special Lecture Clinial Pharmaceutical Science. 東京大学講義, 2020/11/20, 国内Web開催.

国内

5.これからの難病医療～神経難病患者へのオンライン診察の実際～. 山野嘉久. Kanagawa Neurology Meeting, 2020/11/27, 国内Web開催.

国内

6.HTLV-1母子感染の予防と対策　～HTLV-1の基礎知識と陽性妊産婦への説明のポイント～. 山野嘉久. 令和2年度不妊・不育・HTLV-1相談に関する研修, 2021/2/2, 国内Web開催.

国内