AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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• 2019
• 2018

【成果報告書】

成果の概要

2020年度は、医師主導治験の実施、および導出に資する研究として以下の3項目を実施した。
① KACh チャネル病の症例集積、疫学頻度解明、およびゲノム解析による遺伝子変異同定
KAChチャネロパチーの診断症例を集積するため、大阪大学および地域基幹病院における徐脈性不整脈疾患の疾患ゲノムコホートを構築し、疫学頻度、疾患自然歴および臨床経過を明らかにすることを目的にレジストリ研究を行った。EDCシステムを通じてレジストリ（プロスペクティブコホート）に登録した約200症例のゲノム検体について、KCNJ3およびその関連遺伝子（KAChチャネル関連45遺伝子）内におけるバリアント探索を実施した。検索対象遺伝子数を9から45に広げることで、新たに約30症例の候補症例が存在することが判明した。その後海外から上記遺伝子群に含まれる遺伝子にバリアントを有する徐脈性不整脈家系が報告され、類似した臨床経過からこれらもKAChチャネロパチーであると類推され本研究を行った。
② KAChチャネルの生化学的・生理学的特性解析と特異的阻害剤NTC-801Fの薬効評価
上記新規候補抽出バリアントおよび海外報告バリアントを用いて電気生理学的解析を行った。新規候補抽出バリアントにおいては、一定の電流変化をもたらすバリアントを認めるものの、臓器心拍数に影響を及ぼすほどの病原性が類推できデータは得られなかった。一方、海外報告のバリアントは疾患寄与度（Effect Size）も大きくなると類推され、本治験薬剤による治療効果が期待される症例であると類推された。現状においてはKAChチャネロパチーはultra rare diseaseと考えられ、多くのバリアントの中から我々が家系解析で同定した変異のようなEffect Sizeの大きな原因変異を見出すのは容易ではない。他方、本薬剤と徐脈性不整脈について別の作用を検証した結果、当該in vivo POCの取得に成功し、2020年度新たな用途特許として出願した。これらの基礎解析検討を行うにあたっては研究分担者による薬剤の提供が行われそれを用いて実験が行われた。
③ 臨床試験実施に向けた治験プロトコルの策定と薬事対応
KAChチャネロパチーを対象としたNTC-801Fの第Ⅱ相医師主導治験を実施すべく、本学未来医療開発部が臨床研究中核病院におけるARO機能として、またCROにも一部業務委託し、治験準備と薬事対応を行ってきた。前年度に研究分担者により治験用薬剤原末提供およびそれを用いたから製剤作成準備を終えており、その後の倫理審査委員会で治験計画の承認審査、PMDAへの治験届提出を経て2020年度に治験が開始した。しかしCOVID-19感染拡大の影響により施設での受け入れが一時中断したため初回登録（FPI）が遅延した。受け入れ再開とともに2021年1月に登録に至り、現在治験を遂行中である。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Kamikubo K, Tsukamoto O, Uyama-Saito Y, Oya R, Tsubota T, Fujino N, Asano Y, Kato H, Matsuoka K, Takashima S. Non-Radioactive In Vitro Cardiac Myosin Light Chain Kinase Assays. J Vis Exp. 2020 Jun 23;(160). doi: 10.3791/61168.

2.Takahashi Y, Kioka H, Saito S, Fukuhara S, Asano Y, Takashima S, Yoshioka Y, Sakata Y. Accurate Estimation of the Duration of Testicular Ischemia Using Creatine Chemical Exchange Saturation Transfer (CrCEST) Imaging. J Magn Reson Imaging. 2020 Dec 17. doi: 10.1002/jmri.27456.

3.Shinomiya H, Kato H, Kuramoto Y, Watanabe N, Tsuruda T, Arimura T, Miyashita Y, Miyasaka Y, Mashimo T, Takuwa A, Motooka D, Okuzaki D, Matsuoka K, Tsukamoto O, Hakui H, Yamada N, Lee JK, Kioka H, Kitakaze M, Takashima S, Sakata Y, Asano Y* (Last author, Corresponding author). Aberrant accumulation of TMEM43 accompanied by perturbed transmural gene expression in arrhythmogenic cardiomyopathy. FASEB J. 2021 Nov;35(11):e21994. doi: 10.1096/fj.202100800R. PMID: 34674311.

4.Hayashi K, Teramoto R, Nomura A, Asano Y, Beerens M, Kurata Y, Kobayashi I, Fujino N, Furusho H, Sakata K, Onoue K, Chiang DY, Kiviniemi TO, Buys E, Sips P, Burch ML, Zhao Y, Kelly AE, Namura M, Kita Y, Tsuchiya T, Kaku B, Oe K, Takeda Y, Konno T, Inoue M, Fujita T, Kato T, Funada A, Tada H, Hodatsu A, Nakanishi C, Sakamoto Y, Tsuda T, Nagata Y, Tanaka Y, Okada H, Usuda K, Cui S, Saito Y, MacRae CA, Takashima S, Yamagishi M, Kawashiri MA, Takamura M. Impact of functional studies on exome sequence variant interpretation in early-onset cardiac conduction system diseases. Cardiovasc Res. 2020 Nov 1;116(13):2116-2130. doi: 10.1093/cvr/cvaa010.

5.Hakui H, Kioka H, Miyashita Y, Nishimura S, Matsuoka K, Kato H, Tsukamoto O, Kuramoto Y, Takahashi Y, Matsuoka K, Saito S, Ohta K, Asanuma H, Fu HY, Shinomiya H, Yamada N, Ohtani T, Sawa Y, Kitakaze M, Takashima S, Asano Y* (Last author, Corresponding author). Loss-of-function mutations in the co-chaperone protein BAG5 cause dilated cardiomyopathy requiring heart transplantation. Science Translational Medicine. 2022 Jan 19;14(628):eabf3274. doi: 10.1126/scitranslmed.abf3274. Epub 2022 Jan 19. PMID: 35044787.

6.Matsunaga H, Ito K, Akiyama M, Takahashi A, Koyama S, Nomura S, Ieki H, Ozaki K, Onouchi Y, Sakaue S, Suna S, Ogishima S, Yamamoto M, Hozawa A, Satoh M, Sasaki M, Yamaji T, Sawada N, Iwasaki M, Tsugane S, Tanaka K, Arisawa K, Ikezaki H, Takashima N, Naito M, Wakai K, Tanaka H, Sakata Y, Morita H, Sakata Y, Matsuda K, Murakami Y, Akazawa H, Kubo M, Kamatani Y and Komuro I. Transethnic Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies Identifies Three New Loci and Characterizes Population-Specific Differences for Coronary Artery Disease. Circ Genom Precis Med. 2020;13:e002670.

7.Koyama S, Ito K, Terao C, Akiyama M, Horikoshi M, Momozawa Y, Matsunaga H, Ieki H, Ozaki K, Onouchi Y, Takahashi A, Nomura S, Morita H, Akazawa H, Kim C, Seo JS, Higasa K, Iwasaki M, Yamaji T, Sawada N, Tsugane S, Koyama T, Ikezaki H, Takashima N, Tanaka K, Arisawa K, Kuriki K, Naito M, Wakai K, Suna S, Sakata Y, Sato H, Hori M, Sakata Y, Matsuda K, Murakami Y, Aburatani H, Kubo M, Matsuda F, Kamatani Y and Komuro I. Population-specific and trans-ancestry genome-wide analyses identify distinct and shared genetic risk loci for coronary artery disease. Nat Genet. 2020;52:1169-1177.

8.Nakagawa A, Yasumura Y, Yoshida C, Okumura T, Tateishi J, Yoshida J, Abe H, Tamaki S, Yano M, Hayashi T, Nakagawa Y, Yamada T, Nakatani D, Hikoso S and Sakata Y. Prognostic Importance of Right Ventricular-Vascular Uncoupling in Acute Decompensated Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circ Cardiovasc Imaging. 2020;13:e011430.

9.Sotomi Y, Hikoso S, Nakatani D, Mizuno H, Okada K, Dohi T, Kitamura T, Sunaga A, Kida H, Oeun B, Sato T, Komukai S, Tamaki S, Yano M, Hayashi T, Nakagawa A, Nakagawa Y, Yasumura Y, Yamada T, Sakata Y. Sex Differences in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Heart Assoc 2021;10:e018574.

10.Nishino M, Yano M, Ukita K, Kawamura A, Nakamura H, Matsuhiro Y, Yasumoto K, Tsuda M, Okamoto N, Tanaka A, Matsunaga-Lee Y, Egami Y, Shutta R, Tanouchi J, Yamada T, Yasumura Y, Tamaki S, Hayashi T, Nakagawa A, Nakagawa Y, Suna S, Nakatani D, Hikoso S, Sakata Y. Impact of readmissions on octogenarians with heart failure with preserved ejection fraction: PURSUIT-HFpEF registry. ESC heart failure 2021.

11.Matsuhiro Y, Nishino M, Ukita K, Kawamura A, Nakamura H, Yasumoto K, Tsuda M, Okamoto N, Tanaka A, Matsunaga-Lee Y, Yano M, Egami Y, Shutta R, Tanouchi J, Yamada T, Yasumura Y, Tamaki S, Hayashi T, Nakagawa A, Nakagawa Y, Nakatani D, Sotomi Y, Hikoso S, Sakata Y. Alternative Echocardiographic Algorithm for Left Ventricular Filling Pressure in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. The American journal of cardiology 2021;143:80-88.

12.Kawai T, Nakatani D, Yamada T, Sakata Y, Hikoso S, Mizuno H, Suna S, Kitamura T, Okada K, Dohi T, Kojima T, Oeun B, Sunaga A, Kida H, Sato H, Hori M, Komuro I, Tamaki S, Morita T, Fukunami M, Sakata Y. Clinical impact of estimated plasma volume status and its additive effect with the GRACE risk score on in-hospital and long-term mortality for acute myocardial infarction. IJC Heart & Vasculature 2021;33:100748.

13.Sunaga A, Hikoso S, Nakatani D, Inoue K, Okuyama Y, Egami Y, Kashiwase K, Hirata A, Masuda M, Furukawa Y, Watanabe T, Mizuno H, Okada K, Dohi T, Kitamura T, Komukai S, Kurakami H, Yamada T, Takeda T, Kida H, Oeun B, Kojima T, Minamiguchi H, Sakata Y, for the OI. Comparison of Long-Term Outcomes Between Combination Antiplatelet and Anticoagulant Therapy and Anticoagulant Monotherapy in Patients With Atrial Fibrillation and Left Atrial Thrombi. Circulation Reports 2020;advpub.

14.Suna S, Hikoso S, Yamada T, Uematsu M, Yasumura Y, Nakagawa A, Takeda T, Kojima T, Kida H, Oeun B, Sunaga A, Kitamura T, Dohi T, Okada K, Mizuno H, Nakatani D, Iso H, Matsumura Y, Sakata Y. Study protocol for the PURSUIT-HFpEF study: a Prospective, Multicenter, Observational Study of Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. BMJ open 2020;10:e038294.

15.Seo M, Yamada T, Tamaki S, Hikoso S, Yasumura Y, Higuchi Y, Nakagawa Y, Uematsu M, Abe H, Fuji H, Mano T, Nakatani D, Fukunami M, Sakata Y. Prognostic Significance of Serum Cholinesterase Level in Patients With Acute Decompensated Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Insights From the PURSUIT-HFpEF Registry. J Am Heart Assoc 2020;9:e014100.

16.Oeun B, Nakatani D, Hikoso S, Kojima T, Dohi T, Kitamura T, Okada K, Sunaga A, Kida H, Yamada T, Uematsu M, Yasumura Y, Higuchi Y, Mano T, Nagai Y, Fuji H, Mizuno H, Sakata Y. Factors Associated With Elevated N-Terminal Pro B-Type Natriuretic Peptide Concentrations at the Convalescent Stage and 1-Year Outcomes in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circ Rep 2020;2:400-408.

17.Inoue K, Hikoso S, Masuda M, Furukawa Y, Hirata A, Egami Y, Watanabe T, Minamiguchi H, Miyoshi M, Tanaka N, Oka T, Okada M, Kanda T, Matsuda Y, Kawasaki M, Hayashi K, Kitamura T, Dohi T, Sunaga A, Mizuno H, Nakatani D, Sakata Y. Pulmonary vein isolation alone vs. more extensive ablation with defragmentation and linear ablation of persistent atrial fibrillation: the EARNEST-PVI trial. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology 2020.

18.Hoshida S, Hikoso S, Shinoda Y, Tachibana K, Minamisaka T, Tamaki S, Yano M, Hayashi T, Nakagawa A, Nakagawa Y, Yamada T, Yasumura Y, Nakatani D, Sakata Y. Diastolic index as a short-term prognostic factor in heart failure with preserved ejection fraction. Open heart 2020;7.

19.Domae K, Miyagawa S, Yoshikawa Y, Fukushima S, Hata H, Saito S, Kainuma S, Kashiyama N, Iseoka H, Ito E, Harada A, Takeda M, Sakata Y, Toda K, Pak K, Yamada T, Sawa Y. Clinical Outcome of Autologous Stem Cell-patch Implantation for the Heart Failure Patients with Non-Ischemic Dilated Cardiomyopathy. JAHA, in press.

20.Sakamori R, Yamada R, Shinkai K, Doi A, Tahata Y, Shigekawa M, Kodama T, Hikita Hayato, Yamada T, Tatsumi T and Takehara T: Improvement of skeletal muscle mass after ledipasvir and sofosbuvir treatment for hepatitis C virus in decompensated liver cirrhosis: a case report. Intern Med. 2021, 60, 745-750. doi: 10.2169/internalmedicine.6029-20. Epub 2021 Mar 1.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.心筋症の臨床遺伝子診断とバリアントデータベースの利用による新規病態解明～ゲノム解析による病態解明～, 朝野仁裕, 第 6 回日本心筋症研究会, 2020/8/4, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

2.臨床にとどける心筋症のゲノム研究, 朝野仁裕, 第24回日本心不全学会, 2020/10/16, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

3.循環器内科と遺伝性疾患の遺伝子治療update, 遺伝性心筋症に対する特異的AAVベクターを用いた遺伝子治療法の開発, 朝野仁裕, 第24回日本心不全学会, 2020/10/16, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

4.Identification of Novel Genes for Cardiomyopathies, Elucidation of Pathogenesis, and Development of New Therapeutic Strategies for Genomic Medicine (Plenary session), Yoshihiro Asano, The 85th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society, , 2021/3/27, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

5.Elucidation of the Mechanism of KACh Channelopathy, New Stratification of the Disease, and Development of Treatment (Symposium), Yoshihiro Asano, The 85th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society, , 2021/3/28, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

6.Genomics and cardiovascular medicine-from diagnosis to treatment- Application of Genome Analysis and Information to Diagnosis and Treatment of Cardiomyopathy (Symposium, Yoshihiro Asano, The 85th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society, , 2021/3/28, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

7.臨床・かかりつけ医セッション・心不全の原因を知り、治療へつなぐ情報の入手、朝野仁裕、第69回日本心臓病学会学術集会、2021/9/18、WEB、国内、口頭.

国内　/　口頭

8.シンポジウム「心不全ゲノム医療の最前線」疾患ゲノム解析による心不全の層別化とゲノム医療への応用、朝野仁裕、第25回日本心不全学会学術集会、2021/10/1、WEB、国内、口頭.

国内　/　口頭

9.拡張型心筋症の最前線： イメージング・病理・ゲノム　坂田泰史、web 2020/8/1 国内、口頭

国内　/　口頭

10.Decision Tree of Advanced Heart Failure with Available Clues to Assess LV Reversibility 坂田泰史、web、2020／8／2、国内

国内　/　

11.A multicenter stroke registry cooperating with electronic medical record system: rationale and design of OCR-STROKE, Okazaki S, Yamada T et al., European Stroke Organisation and World Stroke Organization 2020 virtual conference, Nov 7-9, 2020，海外，口頭発表.

国外　/　口頭

12.毛髪中微量元素の医学利用－PIXE分析による毛髪ミネラル量とアトピー性皮膚炎発症との関連調査－, 山田知美, 第30回環境地質学会シンポジウム, 2020.11.27~28, 国内, 招待講演.

国内　/　講演

13.日本人アルツハイマー型認知症に対する反復経頭蓋磁気刺激療法―探索的無作為化単盲検並行群間比較試験による特定臨床試験結果―, 齋藤洋一, 細見晃一, 眞野智生, 竹屋泰, 田上真次, 原田秀明, 貴島晴彦, 山田知美, 三宅顕光, 第79回日本脳神経外科学会, 岡山市，2020.10.15~17, 国内，口頭発表.

国内　/　口頭

14.One small clinical trial design to provide additional information than single arm trials. Miyake A, Sato T, Yamada T, Hida E. 41th Annual Conferrence of the International Society for Clinical Biostatistics. Aug 23-27, 2020. Krakow, Poland.，海外，ポスター発表.

国外　/　ポスター