AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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• 2019
• 2018

【成果報告書】

成果の概要

ファブリー病IVS4+919G>A変異による偽エクソン生成を抑制する候補化合物に対し、患者iPS細胞由来心筋における薬効評価を行い、病態と関連するGb3/GL3基質のリソソーム内蓄積について抑制効果を確認した。同薬効試験では化合物の３日間の処理条件で十分な薬効が期待できる結果である。また、化合物の修飾基改変により薬効を維持しつつ代謝安定性・血漿タンパク質結合等の薬理性質を向上させることに成功し、ヒトGLA（IVS4+919G>A変異を含む）を導入したトランスジェニックマウスにおける投与実験では血球RNAにおける同偽エクソン抑制効果を確認するとともに標的臓器である心臓への送達も確認した。並行して製造工程および規格試験の実施に向けた検討を進め、当該年度は製造工程および暫定規格試験を確立し、原薬製造を行った。原薬を用いて非臨床試験として、遺伝毒性試験、ラット14日間反復投与毒性試験、ウサギランゲンドルフ試験等を実施し、安全性に問題となる影響は見られなかった。非臨床試験後の治験計画に関しては、京大拠点（iACT）の協力のもと検討を進めた。実施形態としては国内における健常被験者を対象とした医師主導第I相治験を想定、その後患者数がより多い台湾との連携を視野に入れ台湾の医療機関関係者と協議・情報交換を行った。また、次年度早期のPMDA RS戦略相談実施に向け、プトロコル策定の検討を行った。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Kanagaki S, Suezawa T, Moriguchi K, Nakao K, Toyomoto M, Yamamoto Y, Murakami K, Hagiwara M, Gotoh S. (2021) Hydroxypropyl Cyclodextrin Improves Amiodarone-Induced Aberrant Lipid Homeostasis of Alveolar Cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 64(4):504-514.

2.Ikeo S, Yamamoto Y, Ikeda K, Sone N, Korogi Y, Tomiyama L, Matsumoto H, Hirai T, Hagiwara M, Gotoh S. (2021) Core-shell hydrogel microfiber-expanded pluripotent stem cell-derived lung progenitors applicable to lung reconstruction in vivo. Biomaterials. 276:121031.

3.Kanagaki S, Ikeo S, Suezawa T, Yamamoto Y, Seki M, Hirai T, Hagiwara M, Suzuki Y, Gotoh S. (2021) Directed induction of alveolar type I cells derived from pluripotent stem cells via Wnt signaling inhibition. Stem Cells. 39(2):156-169.

4.Ajiro M, Awaya T, Kim YJ, Iida K, Denawa M, Tanaka N, Kurosawa R, Matsushima S, Shibata S, Sakamoto T, Studer R, Krainer AR, Hagiwara M. (2021) Therapeutic manipulation of IKBKAP mis-splicing with a small molecule to cure familial dysautonomia. Nat Commun. 12(1):4507.

5.Nakano-Kobayashi A, Fukumoto A, Morizane A, Nguyen DT, Le TM, Hashida K, Hosoya T, Takahashi R, Takahashi J, Hori O, Hagiwara M. (2020) Therapeutics potentiating microglial p21-Nrf2 axis can rescue neurodegeneration caused by neuroinflammation. Science Advances. 6(46):eabc1428.

6.Sone N, Konishi S, Igura K, Tamai K, Ikeo S, Korogi Y, Kanagaki S, Namba T, Yamamoto Y, Xu Y, Takeuchi K, Adachi Y, Chen-Yoshikawa TF, Date H, Hagiwara M, Tsukita S, Hirai T, Torisawa YS, Gotoh S. (2021) Multicellular modeling of ciliopathy by combining iPS cells and microfluidic airway-on-a-chip technology. Sci Transl Med. 13(601):eabb1298.

7.Shibata S, Ajiro M, Hagiwara M. (2020) Mechanism-Based Personalized Medicine for Cystic Fibrosis by Suppressing Pseudo Exon Inclusion. Cell Chem Biol. S2451-9456(20)30335-4.

8.Maeda S, Shiimura Y, Asada H, Hirata K, Luo F, Nagano E, Tanaka N, Toyomoto M, Inoue A, Aoki J, Iwata S, Hagiwara M. (2021) Endogenous agonist-bound S1PR3 structure reveals determinants of G protein-subtype bias. Science Advances. 7(24):eabf5325.

9.Takeuchi A, Takahashi Y, Iida K, Hosokawa M, Irie K, Ito M, Brown JB, Ohno K, Nakashima K, Hagiwara M. (2020) Identification of Qk as a Glial Precursor Cell Marker that Governs the Fate Specification of Neural Stem Cells to a Glial Cell Lineage. Stem Cell Reports. 15(4):883-897.

10.Uzor S, Porazinski SR, Li L, Clark B, Ajiro M, Iida K, Hagiwara M, Alqasem AA, Perks CM, Wilson ID, Oltean S, Ladomery MR. (2021) CDC2-like (CLK) protein kinase inhibition as a novel targeted therapeutic strategy in prostate cancer. Scientific Reports. 11(1):7963.

11.Iida K, Hagiwara M, Takeuchi A. (2020) Multilateral bioinformatics analyses reveal the function-oriented target specificities and recognition of the RNA-binding protein SFPQ. iScience. 23(7):101325.

12.Toyomoto M, Inoue A, Iida K, Denawa M, Kii I, Ngako Kadji FM, Kishi T, Im D, Shimamura T, Onogi H, Yoshida S, Iawata S, Aoki J, Hosoya T, Hagiwara M. (2021) S1PR3-G12-biased agonist ALESIA targets cancer metabolism and promotes glucose starvation. Cell Chem Biol. S2451-9456(21)00004-0.

13.Kawamura H, Nojima T, Oshiro-Ideue T, Kataoka N, Hagiwara M. (2020) RNA binding activity of HSV-2 ICP27 protein. RNA & DISEASE. 7: e1165.

14.Suzuki S, Kimura R, Maegawa S, Nakata M and Hagiwara M. (2020) Different effects of methylphenidate and atomoxetine on the behavior and brain transcriptome of zebrafish. Mol Brain. 13(1):70.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.非オピオイド鎮痛薬の創製、豊本雅靖、栗原崇、中川貴之、井上飛鳥、木村亮、喜井勲、澤田照夫、荻原孝史、永安一樹、岸貴之、小野木博、田口純平、吉田優、青木淳賢、細谷孝充、萩原正敏、第40回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム、2021年9月5日、オンライン、口頭

不明　/　口頭

2.Switching of OAS1 splicing isoforms mitigates SARS-CoV2 infection, Kei Iida, Masahiko Ajiro, Yukiko Muramoto, Toru Takenaga, Masatsugu Denawa, Ryo Kurosawa, Takeshi Noda, Masatoshi Hagiwara, Cold Spring Harbor Laboratory Meeting Eukaryotic mRNA Processing, August 24 - 27, 2021, Online, 口頭

不明　/　口頭

3.Therapeutic manipulation of IKBKAP mis-splicing with a small molecule to cure familial dysautonomia, Masahiko Ajiro, Kei iida, Young Jin Kim, Tomonari Awaya, Adrian R. Krainer, Masatoshi Hagiwara, Cold Spring Harbor Laboratory Meeting Eukaryotic mRNA Processing, August 24 - 27, 2021, Online, ポスター

不明　/　ポスター

4.Therapeutic manipulation of IKBKAP mis-splicing with a small molecule to cure familial dysautonomia、Masahiko Ajiro, Kei iida, Young Jin Kim, Tomonari Awaya, Adrian R. Krainer, Masatoshi Hagiwara、第22回日本RNA学会年会、2021年7月9日、オンライン、口頭

不明　/　口頭

5.Comprehensive analysis with SpliceAI for deep-intronic variants disrupting normal splicing、Ryo Kurosawa, Masahiko Ajiro ,Kei Iida, Masatoshi Hagiwara、 第22回日本RNA学会年会、2021年7月8日、オンライン、ポスター

不明　/　ポスター

6.活性型スフィンゴシン-1-リン酸受容体の結晶構造解析、前田信太郎、椎村祐樹、浅田秀基、平田邦生、Fangjia Luo、南後恵理子、岩田想、萩原正敏、第21回日本蛋白質科学会年会、2021年6月16日、オンライン、ポスター

不明　/　ポスター

7.Genome-wide Screening for Pseudo-exonic Variants and their Modulation by CLK Inhibitor, Ryo Kurosawa, Masahiko Ajiro, Masatoshi Hagiwara, 第2回医薬系研究交流サロン, 2021年4月19日, オンライン, ポスター

不明　/　ポスター

8.筋疾患におけるスプライシング異常誘発型変異と低分子化合物による治療展望, 粟屋智就, 第6回日本筋学会学術集会（Web開催）, 2020年12月20日, 国内, 口頭

国内　/　口頭

9.イントロン変異を原因とする筋ジストロフィーの治療、大原寛明、細川元靖、粟屋智就、髙橋良輔、小笠原真志、野口悟、後藤雄一、西野一三、萩原正敏、第6回日本筋学会学術集会、2020年12月19日～12月20日、オンライン、ポスター

不明　/　ポスター

10.偽エクソン型スプライス変異の探索と化合物応答性評価、黒澤凌、網代将彦、萩原正敏、第43回日本分子生物学会年会、2020年12月3日、オンライン、ポスター

不明　/　ポスター

11.多層バイオインフォマティクス分析による、機能指向的なSFPQ のRNA標的特異性と認識機構の解明、飯田慶、武内章英、萩原正敏、第43回日本分子生物学会年会、2020年12月3日、オンライン、口頭

不明　/　口頭

12.低分子化合物による病原性スプライシングの制御、網代将彦、萩原正敏、第43回日本分子生物学会年会、2020年12月4日、オンライン、口頭

不明　/　口頭

13.脳・神経、筋細胞の分化・機能発現を制御するRNA結合タンパク質の多彩な生理機能解明のアプローチ、武内章英、飯田慶、細川元靖、萩原正敏、第43回日本分子生物学会年会、2020年12月3日、オンライン、口頭およびワークショップ開催

不明　/　口頭

14.ADHD治療薬がゼブラフィッシュの行動と脳トランスクリプトームに及ぼす影響、鈴木志穂、木村亮、前川真吾、中田昌利、萩原正敏、第96回日本解剖学会近畿支部学術集会、2020年11月14日、和歌山県立医科大学紀三井寺キャンパス（誌上開催）

不明　/　

15.「The Impossible Dream（見果てぬ夢）」、萩原正敏、三重県立桑名高等学校創立110周年記念講演会、2020年11月17日、三重、口頭

不明　/　口頭

16.「スプライシング治療薬による遺伝病治療の試み」、萩原正敏、伊藤慎二、網代将彦、第45回日本医用マススペクトル学会、2020年9月19日、京都、口頭

不明　/　口頭

17.「トランスクリプトームを低分子で操作して難病を治す」、萩原正敏、第9回生命医薬情報学連合大会（日本バイオインフォマティクス学会年会）、2020年9月2日、Web開催、口頭

不明　/　口頭

18.「RNAを標的としたアカデミア創薬」、萩原正敏、2019年度「医療産業イノベーションフォーラム」、2020年8月25日、Web開催、口頭

不明　/　口頭

19.スプライシング異常を標的とした新しいコンセプトによる稀少疾患治療法の開発, 粟屋智就, 第62回日本小児神経学会学術集会（Web開催）, 2020年8月20日, 国内, 口頭

国内　/　口頭

20."Splicing therapy for inherited heart diseases"、 萩原正敏、第84回日本循環器学会学術集会（APSC2020との合同開催）、2020年8月2日、Web開催、口頭

不明　/　口頭