AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

本研究プロジェクトは、当研究グループで見出した悪性腫瘍細胞が低栄養状態から逃げることが転移誘発メカニズムの一つであることを科学的に立証し、それを標的とした新たな核酸医薬品の創出に資する基盤的研究である。肉腫細胞が低栄養状態で細胞外へと放出するmiR-451aは、細胞運動を抑制する因子である。その標的であるCMTM6は、低栄養状態で発現が上昇し、細胞外へと分泌される因子である。CMTM6はエクソソームとは異なる構造体として分泌されていることから、細胞外CMTM6画分とエクソソーム画分に存在するタンパク質とmiRNAsを網羅的に解析し、CMTM6画分に濃縮される因子の同定を実施した。その結果、RNA processing因子や細胞外基質の制御因子がCMTM6画分に濃縮されること、それらの細胞外レベルはCMTM6ノックダウン（KD）によって顕著に減少することがわかった。さらに、CMTM6画分には、エクソソーム画分よりも多くのmiRNAsが濃縮されることもわかった。興味深いことに、これらの多くは、エクソソームや細胞内小胞輸送の阻害剤によって細胞外レベルが変化せず、むしろ上昇すること、その条件では、miRNA制御因子やCMTM6の細胞外レベルも上昇することを見出した。さらに、細胞内でCMTM6と相互作用する因子の探索から、細胞内の輸送経路に関連する因子も同定した。これらの結果から、CMTM6は細胞内物質輸送と分泌を制御する因子であり、単一分子の抑制のみで肉腫細胞と微小環境の変化を誘導できる重要な標的分子である。一方、公開データベースを利用して、CMTM6の発現と患者予後の相関を検討した。肉腫においては、CD8陽性T細胞の浸潤が腫瘍組織内に多くCMTM6の発現が高い症例は有意に予後不良であり、PD-L1とは独立した予後因子である事がわかった。他のがん種に関しても検討を行い、CMTM6は組織学的に間質が多く高転移性の悪性腫瘍での重要な機能が示唆された。CMTM6は構造的に創薬が難しいと考えられるため、核酸医薬の検討を実施した。リピッドバブルと超音波によりCMTM6をマウス移植腫瘍に単回局所投与で抑制効果を得たため、連続投与のプロトコールの確立中である。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Unga J., Kageyama S., Suzuki R., Omata D., Maruyama K. Scale-up production, characterization and toxicity of a freeze-dried lipid-stabilized microbubble formulation for ultrasound imaging and therapy. J. Liposome Res. 30(3), 297-304, 2020 DOI: 10.1080/08982104.2019.1649282

2.Maruyama T., Sugii M., Omata D., Unga J., Shima T., Munakata L., Kageyama S., Hagiwara F., Suzuki Y., Maruyama K., Suzuki R. Effect of lipid shell composition in DSPG-based microbubbles on blood flow imaging with ultrasonography. Int. J. Pharmaceutics, 590, 30 November 2020, DOI:10.1016/j.ijpharm.2020.119886

3.Yokoe I., Omata D., Unga J., Suzuki R., Maruyama K, Okamoto Y., Osaki T. Lipid bubbles combined with low-intensity ultrasound enhance the intratumoral accumulation and antitumor effect of pegylated liposomal doxorubicin in vivo. Drug Delivery 28, 530-541, 2021　 doi: 10.1080/10717544.2021.1895907.

4.Yamaguchi K., Matsumoto Y., Suzuki R., Nishida H., Omata D., Inaba H., Kukita A., Tanikawa M., Sone K., Oda K., Osuga Y., Maruyama K., Fujii T. Enhanced antitumor activity of combined lipid bubble ultrasound and anticancer drugs in gynecological cervical cancers. Cancer Sci. 2021 doi: 10.1111/cas.14907

5.Noguchi R, Yoshimatsu Y, Sei A, Hirabayashi K, Ozawa I, Kikuta K, Kondo T. Establishment and characterization of NCC-MLPS1-C1: a novel patient-derived cell line of myxoid liposarcoma. Hum Cell. 2021 Mar;34(2):667-674. doi: 10.1007/s13577-020-00454-3.

6.Noguchi R, Yoshimatsu Y, Ono T, Sei A, Hirabayashi K, Ozawa I, Kikuta K, Kondo T. Establishment and characterization of NCC-PLPS1-C1, a novel patient-derived cell line of pleomorphic liposarcoma. Hum Cell. 2021 Mar;34(2):688-697. doi: 10.1007/s13577-020-00457-0.

7.Tsuchiya R, Yoshimatsu Y, Noguchi R, Ono T, Sei A, Takeshita F, Sugaya J, Iwata S, Yoshida A, Ohtori S, Kawai A, Kondo T. Establishment and characterization of NCC-SS4-C1: a novel patient-derived cell line of synovial sarcoma. Hum Cell. 2021 Feb 20. doi: 10.1007/s13577-021-00509-z.

8.Noguchi R, Yoshimatsu Y, Ono T, Sei A, Hirabayashi K, Ozawa I, Kikuta K, Kondo T. Establishment and characterization of a novel cell line, NCC-DDLPS2-C1, derived from a patient with dedifferentiated liposarcoma. Hum Cell. 2021 Feb 8. doi: 10.1007/s13577-021-00497-0.

9.Noguchi R, Yoshimatsu Y, Ono T, Sei A, Hirabayashi K, Ozawa I, Kikuta K, Kondo T. Establishment and characterization of NCC-MFS2-C1: a novel patient-derived cancer cell line of myxofibrosarcoma. Hum Cell. 2021 Jan;34(1):246-253. doi: 10.1007/s13577-020-00420-z.

10.Noguchi R, Yoshimatsu Y, Ono T, Sei A, Hirabayashi K, Ozawa I, Kikuta K, Kondo T. Establishment and characterization of a novel cell line, NCC-TGCT1-C1, derived from a patient with tenosynovial giant cell tumor. Hum Cell. 2021 Jan;34(1):254-259. doi: 10.1007/s13577-020-00425-8.

11.Tsuchiya R, Yoshimatsu Y, Noguchi R, Sei A, Takeshita F, Sugaya J, Fukushima S, Yoshida A, Ohtori S, Kawai A, Kondo T. Establishment and characterization of NCC-DDLPS1-C1: a novel patient-derived cell line of dedifferentiated liposarcoma. Hum Cell. 2021 Jan;34(1):260-270. doi: 10.1007/s13577-020-00436-5.

12.Noguchi R, Yoshimatsu Y, Ono T, Sei A, Hirabayashi K, Ozawa I, Kikuta K, Kondo T. Establishment and characterization of NCC-LMS2-C1-a novel patient- derived cancer cell line of leiomyosarcoma. Hum Cell. 2021 Jan;34(1):279-288. doi: 10.1007/s13577-020-00443-6.

13.Noguchi R, Yoshimatsu Y, Ono T, Sei A, Hirabayashi K, Ozawa I, Kikuta K, Kondo T. Establishment and characterization of NCC-GCTB1-C1: a novel patient-derived cancer cell line of giant cell tumor of bone. Hum Cell. 2020 Oct;33(4):1321-1328. doi: 10.1007/s13577-020-00415-w.

14.Sin Y, Yoshimatsu Y, Noguchi R, Tsuchiya R, Sei A, Ono T, Toki S, Kobayashi E, Arakawa A, Sugiyama M, Yoshida A, Kawai A, Kondo T. Establishment and characterization of a novel alveolar rhabdomyosarcoma cell line, NCC-aRMS1-C1. Hum Cell. 2020 Oct;33(4):1311-1320. doi: 10.1007/s13577-020-00403-0.

15.Yoshimatsu Y, Noguchi R, Tsuchiya R, Sei A, Sugaya J, Fukushima S, Yoshida A, Kawai A, Kondo T. Establishment and characterization of NCC-ASPS1-C1: a novel patient-derived cell line of alveolar soft-part sarcoma. Hum Cell. 2020 Oct;33(4):1302-1310. doi: 10.1007/s13577-020-00382-2.

16.Yoshimatsu Y, Noguchi R, Tsuchiya R, Sei A, Nakagawa M, Yoshida A, Kawai A, Kondo T. Establishment and characterization of NCC-DFSP3-C1: a novel patient-derived dermatofibrosarcoma protuberans cell line. Hum Cell. 2020 Jul;33(3):894-903. doi: 10.1007/s13577-020-00365-3.

17.Yoshimatsu Y, Noguchi R, Tsuchiya R, Sei A, Sugaya J, Iwata S, Sugiyama M, Yoshida A, Kawai A, Kondo T. Establishment and characterization of NCC-ssRMS1-C1: a novel patient-derived spindle-cell/sclerosing rhabdomyosarcoma cell line. Hum Cell. 2020 Apr 16. doi: 10.1007/s13577-020-00359-1.

18.Yoshimatsu Y, Noguchi R, Tsuchiya R, Sei A, Sugaya J, Iwata S, Yoshida A, Kawai A, Kondo T. Establishment and characterization of NCC-SS3-C1: a novel patient-derived cell line of synovial sarcoma. Hum Cell. 2020 Apr 9. doi: 10.1007/s13577-020-00354-6.

19.Shinoda Y, Kobayashi E, Kobayashi H, Mori T, Asano N, Nakayama R, Morioka H, Iwata S, Yonemoto T, Ishii T, Hiruma T, Kawai A, Kawano H. Prognostic factors of metastatic myxoid liposarcoma. BMC Cancer. 2020 Sep 14;20(1):883.

20.Nakayama R, Hayakawa K, Kobayashi E, Endo M, Asano N, Yonemoto T, Kawashima H, Hamada K, Watanabe I, Futani H, Goto T, Nishida Y, Ozaki T. What Factors Are Associated with Treatment Outcomes of Japanese Patients with Clear Cell Chondrosarcoma? Clin Orthop Relat Res. 2020 Nov;478(11):2537-2547.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.CMTM6分泌による腫瘍微小環境の制御と転移誘発機構の関連　土屋　直人、浅野　尚文、西山　郵子　第43回日本分子生物学会年会　2020/12/2~2020/12/4　国内　オンライン開催　ポスター

国内　/　ポスター

2.Biological roles of NEK9 in the regulation of cancer cell survival lacking functional p53　Yuko Fujiwara, Naoto Tsuchiya 第79回　日本癌学会学術総会　2020/10/1~2020/10/3 広島県ハイブリット開催　ポスター

不明　/　ポスター

3.「希少がん研究の推進に向けた患者由来「希少がん」モデルの網羅的な樹立」野口玲、吉松有紀、吉田朗彦、川井章、近藤格、第38回日本ヒト細胞学会学術集会、2020/8/24、国内、口頭

国内　/　口頭

4.「患者由来「希少がん」モデルを用いた研究」近藤格、第40回日本分子腫瘍マーカー研究会、2020/9/30、国内、口頭

国内　/　口頭

5.Ryoichi Sadahiro, Ken Shimizu, Teruhiko Yoshida, Yasuhito Uezono, Sei Manabe, Shigehisa Kitano, Kazunori Aoki. Immune cell profile in peripheral blood is associated with the onset of postoperative delirium (Oral). 第79回日本癌学会総会. Oct 1-3, 2020.

不明　/　口頭

6.Hironori Fukuda, Makiko Yamashita, Eri Sawai, Ayana Sunami, Ayaka Kikuchi, Yukihiro Mizoguchi, Aya Hirata, Yasuhito Arai, Shigehisa, Kitano, Kazunori Aoki. Cancer-associated fibroblast recruited a specific subset of myeloid-derived suppressor cells to pancreatic cancer tissue (Poster). 第79回日本癌学会総会. Oct 1-3, 2020.

不明　/　ポスター

7.Kazunori Aoki, Hiroyuki Tsunoda, Atsushi Ochiai. Proposal for novel immunological classification of lung cancer based on the molecular basis of tumor microenvironment (Oral). Symposium: Real World of Tumor Microenvironment. 第79回日本癌学会総会. Oct 1-3, 2020.

不明　/　口頭

8.Naofumi Asano1,2, Juntaro Matsuzaki3,4, Junpei Kawauchi4, 5, Satoko Takizawa4, 5, Eisuke Kobayashi6, Robert Nakayama1, Masaya Nakamura1, Morio Matsumoto1, Tadashi Kondo2, Ken Kato7, Naoto Tsuchiya8, Akira Kawai6, Takahiro Ochiya4,9　Development of diagnostic method for bone and soft tissue sarcomas of various histological subtypes using serum microRNA profiles. The 13th Asia Pacific Musculoskeletal Tumor Society Meeting (APMSTS 2021), Okayama, Japan. (Oral)

国内　/　口頭

9.「希少がんの診療・研究の現状と展望Current status and prospect of rare cancer 若手臨床医による希少がん研究」 浅野　尚文　第79回日本癌学会学術総会　2020/10/1~2020/10/3 広島　（口頭）

不明　/　口頭

10.骨巨細胞腫治療におけるDenosumabの臨床学的意義: 258例の後方視的多施設共同研究　浅野 尚文、齋藤 誠人、菊田 一貴、小林 英介、竹内 克人、渡部 逸央、森井 健司、穴澤 卯圭、鈴木 禎寿、川井 章、森岡 秀夫、中村 雅也、松本 守雄、中山 ロバート　第58回日本癌治療学会学術集会, 2020.10　ポスター

不明　/　ポスター

11.Juntaro Matsuzaki Prediction of Cancer Tissue of Origin by Circulating Mirna Profiles. Interactive Session & Lightning Talks from Japan Investigators (AMED P-CREATE). The 12th Scientific Workshop of the Early Detection Research Network. オンライン. 2021年3月 (Oral)

不明　/　口頭

12.Ryo Suzuki, Daiki Omata, Kazuo Maruyama Cancer therapy by the combination of ultrasound contrast imaging agent mediated sonotherapy and immunotherapy. 25th EUROPEAN SYMPOSIUM ON ULTRASOUND CONTRAST IMAGING Rotterdam, The Netherlands, 16-17 JANUARY 2020 (Poster)

不明　/　ポスター

13.リピッドバブルと経頭蓋集束超音波を用いたBBBオープニングによる薬物送達 丸山 一雄、吉田 道春、加藤 容崇、小俣 大樹、鈴木 亮 第36回日本DDS学会　神戸学院大　2020年8月28-29日（口頭）

不明　/　口頭

14.Kazuo Maruyama, Ryo Suzuki. Enhanced drug delivery to tumor tissue with opening of tumor neovasculature by lipid bubbles and ultrasound 第79回日本癌学会学術総会　リガーロイヤルホテル広島　2020年10月1-3日（口頭）

国内　/　口頭

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.近藤　格　「がん患者モデル講演会」の主催　2020/10/29~2020/10/30 国内

国内