AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

現在、長期anti-retroviral therapy（ART）治療後も体内に残存するHIV-1潜伏感染細胞（リザーバー）の排除に向け、潜伏感染機構の解明や再活性化薬剤latency reversing agents （LRA）の探索が活発になされている。本研究では、真のリザーバーとは何かと言う根源的、最も重要な点を明らかにすることを目的に行った。先ず、静止期CD4+ T細胞がHIV-1リザーバーであることは疑いのない事実ではあるものの、少なくとも全ての感染者の末梢血において常に主要なリザーバーとなっていると言う結論は得られなかった。換言すると、他のリザーバーが存在する可能性が示唆された。一方で、感染者および感染サルモデル等、様々な観点の研究から、単球の一部であるfibrocytesが重要なHIV-1リザーバーの一つであると言う状況証拠が集まってきた。一方、マクロファージ関連研究も推進した。マクロファージに関するHIV-1研究は多くが末梢血中の単球を分化させた細胞を用いたものである。これはマクロファージの前駆細胞が単球だと言う考え方に基づいている。しかし、近年この考えが必ずしも全て正しくなく、組織マクロファージは単球に由来しない集団も含め、起源と分裂能（寿命）が異なる、少なくとも３つ以上の集団から構成されるモデルが提唱されている。実際、この点は代表者自身も確認して発表している（Cell Death Discov 2020）。そして、このパラダイムシフトから、生理的なヒト組織マクロファージとHIV-1の相互作用を改めて解明する研究が重要となっている。これらを踏まえ、ヒト組織マクロファージの収集を始め、実際、ヒト腹腔内に胎児の肝臓や骨髄・末梢血中の単球から分化してきたマクロファージに加え、血液幹細胞や単球を介さず、胎児から常在してきたと推定されるマクロファージ集団を同定している。更にこれら組織マクロファージは、対照とした末梢単球と比べ、CD4、CCR5、CXCR4等のHIV-1受容体の発現がかなり高いことを見出している。特に、胎児期から存在し続けてきたと推察されるマクロファージにおいて最も高く、これら異なるマクロファージ集団がHIV-1に対して異なる相互作用を示す、新たな可能性が示唆された。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Nasser H, Adhikary P, Abdel-Daim A, Noyori O, Panaampon J, Kariya R, Okada S, Ma W, Baba M, Takizawa H, Yamane M, Niwa H, Suzu S. Establishment of bone marrow-derived M-CSF receptor-dependent self-renewing macrophages. Cell Death Discov. 2020, 6: 63. doi: 10.1038/s41420-020-00300-3.

2.Lotfi S, Nasser H, Noyori O, Hiyoshi M, Takeuchi H, Koyanagi Y, Suzu S. M-Sec facilitates intercellular transmission of HIV-1 through multiple mechanisms. Retrovirology. 2020, 17 (1): 20. doi: 10.1186/s12977-020-00528-y.

3.Takahama S, Yamamoto T. Pattern recognition receptor ligands as an emerging therapeutic for latent HIV-1 infection. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10: 216. doi: 10.3389/fcimb.2020.00216。

4.Zhang Y, Murakoshi H, Chikata T, Akahoshi T, Tran GV, Nguyen TV, Gatanaga H, Nguyen KV, Oka S, Kuse N, Takiguchi M. Effect of Difference in Consensus Sequence between HIV-1 Subtype A/E and Subtype B Viruses on Elicitation of Gag-Specific CD8+ T Cells and Accumulation of HLA-Associated Escape Mutations. J Virol. 2021, 95 (6): e02061-20. doi: 10.1128/JVI.02061-20.

5.Murakoshi H, Chikata T, Akahoshi T, Zou C, Borghan MA, Van Tran G, Nguyen TV, Van Nguyen K, Kuse N, Takiguchi M. Critical effect of Pol escape mutations associated with detrimental allele HLA-C*15: 05 on clinical outcome in HIV-1 subtype A/E infection. AIDS. 2021, 35 (1): 33-43. doi: 10.1097/QAD.0000000000002704.

6.Akahoshi T, Gatanaga H, Kuse N, Chikata T, Koyanagi M, Ishizuka N, Brumme CJ, Murakoshi H, Brumme ZL, Oka S, Takiguchi M. T-cell responses to sequentially emerging viral escape mutants shape long-term HIV-1 population dynamics. PLoS Pathog. 2020, 6 (12): e1009177. doi: 10.1371/journal.ppat.1009177.

7.Papagno L, Kuse N, Lissina A, Gostick E, Price DA, Appay V, Nicoli F. The TLR9 ligand CpG ODN 2006 is a poor adjuvant for the induction of de novo CD8+ T-cell responses in vitro. Sci Rep. 2020, 10 (1): 11620. doi: 10.1038/s41598-020-67704-0.

8.Maeda Y, Takemura T, Chikata T, Kuwata T, Terasawa H, Fujimoto R, Kuse N, Akahoshi T, Murakoshi H, Tran GV, Zhang Y, Pham CH, Pham AHQ, Monde K, Sawa T, Matsushita S, Nguyen TV, Nguyen KV, Hasebe F, Yamashiro T, Takiguchi M. Existence of Replication-Competent Minor Variants with Different Coreceptor Usage in Plasma from HIV-1-Infected Individuals. J Virol. 2020, 94 (12): e00193-20. doi: 10.1128/JVI.00193-20.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.Bone marrow-derived macrophages with un-limited self-renewing capacity. Hesham Nasser, Partho Adhikary, Amira Abdel-Daim, Osamu Noyori, Hitoshi Takizawa, Ryusho Kariya, Seiji Okada, Shinya Suzu. 第82回日本血液学会学術集会Web. 2020年10月10日~11月8日. 国内, 口頭.

国内　/　口頭

2.山本拓也. cART治療下SIV慢性感染カニクイザルを用いた免疫学的マルチオミクス解析. 第34回日本エイズ学会学術集会Web. 2020年11月27日. 国内, 口頭.

国内　/　口頭

3.高濱正吉, 岡村智崇, 保富康宏, 山本拓也. SIV抗原特異的CD4T細胞及びCD8T細胞の高感度同時分取法の樹立. 第34回日本エイズ学会学術集会Web. 2020年11月27日. 国内, 口頭.

国内　/　口頭

4.ナイーブT細胞からのconserved/プロテクティブエピトープ特異的CTLの誘導. 久世望, 赤星智寛, 滝口雅文. 第34回日本エイズ学会学術集会Web. 2020年11月27日~29日. 国内, 口頭.

国内　/　口頭