AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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• 2020
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【成果報告書】

成果の概要

慢性期の慢性骨髄性白血病(CML)治療における第二世代チロシンキナーゼ（TKI）の中止についての2つの第Ⅱ相試験 (N-STOP216, D-STOP216試験)を実施した。同時に、TKI中止後の無治療寛解維持(TFR)に関わる抗腫瘍免疫能や再発に関わる分子異常を同定することも目指した。
（１）臨床試験の概要と成果
N-STOP216, D-STOP216試験：初発時からニロチニブ（またはダサチニブ）が投与され、2年間以上MR(BCR ABL IS≦0.0032%)を維持した慢性期CML症例に対するニロチニブ（またはダサチニブ）の中止試験（N-STOP216試験はニロチニブ、D-STOP216試験はダサチニブのストップ試験）。
登録例では各TKIの休薬が開始され、その後再発の有無をモニタリングした。フォロー中に分子遺伝学的大奏効(MMR, BCR-ABL IS値≦0.1%)を喪失した症例については、薬剤を再開した。
主要評価項目（休薬後12か月のTFR率）：
N-STOP216試験： 76.5%（39/51例）(95%CI:62.5-87.2%)
D-STOP216試験：55.1%（27/49例）(95%CI:40.2-69.3%)
安全性：
両試験において、再発例の中で病期進行した症例は 1 例もなく、ほとんどの再発例が TKI 再開により 6ヵ月以内にMMRを回復した。TKI離脱症候群は、D-STOP216試験では5例（10.2%）であったが、N-STOP216試験では21例(41.1%)とより高頻度に認められた。しかし、いずれの症例においても重篤ではなく、一部の症例を除いて一過性に消失した。

TFRと抗腫瘍免疫能の関係についての解析
N-STOP216試験、D-STOP216試験のいずれにおいても、TKI中止前、中止1、3ヵ月後においてTFR維持軍とTFR喪失群でCD4 ⁺ T細胞、CD8 ⁺ T細胞、機能性（effector）Treg数、NK細胞数に有意な差はなかった。また、一方、ニロチニブ中止後のTFR維持群ではG-MDSC（granulocyte-myeloid derived suppressor cells）が減少すること、ダサチニブ中止後のTFR維持群では、PD-1 ⁺ CD8 ⁺ の疲弊T細胞が減少し、増殖期にあるKi-67 ⁺ CD8 ⁺ T細胞が増加することが明らかとなった。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Rai S, Inoue H, Hanamoto H, Matsuda M, Maeda Y, Wada Y, Haeno T, Watatani Y, Kumode T, Hirase C, Espinoza JL, Morita Y, Tanaka H, Tatsumi Y, Matsumura I. Low absolute lymphocyte count is a poor prognostic factor for untreated advanced follicular lymphoma treated with rituximab plus bendamustine: results of the prospective phase 2 CONVERT trial. Int J Hematol. 2021,114(2):205-216. doi: 10.1007/s12185-021-03148-0

2.Yamauchi T, Yoshida C, Usuki K, Takada S, Matsumura I, Dobashi N, Miyazaki Y, Miyamoto T, Iida H, Asou N, Kuroda J, Ichikawa S, Komatsu N, Mendes W, Honda H, Okubo S, Kurokawa M, Jiang Q, Wei A, Ishizawa K. Venetoclax plus low-dose cytarabine in Japanese patients with untreated acute myeloid leukaemia ineligible for intensive chemotherapy. Jpn J Clin Oncol. 2021,51(9):1372-1382. doi: 10.1093/jjco/hyab112

3.Kako S, Hayakawa F, Imai K, Tanaka J, Mizuta S, Nishiwaki S, Kanamori H, Mukae J, Ozawa Y, Kondo T, Fukuda T, Ichinohe T, Ota S, Tanaka Y, Murayama T, Kurahashi S, Sakura T, Usui N, Ohtake S, Kiyoi H, Matsumura I, Miyazaki Y, Atsuta Y. Optimal treatment for Philadelphia-negative acute lymphoblastic leukemia in first remission in the era of high-intensity chemotherapy. Int J Hematol. 2021,114(5):608-619. doi: 10.1007/s12185-021-03198-4

4.Nakamae H, Yamamoto M, Sakaida E, Kanda Y, Ohmine K, Ono T, Matsumura I, Ishikawa M, Aoki M, Maki A, Shibayama H. Nilotinib vs. imatinib in Japanese patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: 10-year follow-up of the Japanese subgroup of the randomized ENESTnd trial. Int J Hematol. 2022,115(1):33-42. doi: 10.1007/s12185-021-03216-5

5.Yasuda T, Sanada M, Kawazu M, Kojima S, Tsuzuki S, Ueno H, Iwamoto E, Iijima-Yamashita Y, Yamada T, Kanamori T, Nishimura R, Kuwatsuka Y, Takada S, Tanaka M, Ota S, Dobashi N, Yamazaki E, Hirose A, Murayama T, Sumi M, Sato S, Tange N, Nakamura Y, Katsuoka Y, Sakaida E, Kawamata T, Iida H, Shiraishi Y, Nannya Y, Ogawa S, Taniwaki M, Asou N, Hatta Y, Kiyoi H, Matsumura I, Horibe K, Mano H, Naoe T, Miyazaki Y, Hayakawa F. Two novel high-risk adult B-cell acute lymphoblastic leukemia subtypes with high expression of CDX2 and IDH1/2 mutations. Blood. 2022,139(12):1850-1862. doi: 10.1182/blood.2021011921

6.Hashimoto Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito TI, Kada A, Saito AM, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Edahiro Y, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N. Clinical characteristics, prognostic factors, and outcomes of patients with essential thrombocythemia in Japan: the JSH-MPN-R18 study. Int J Hematol. 2022,115(2):208-221. doi: 10.1007/s12185-021-03253-0

7.Yamamoto K, Shinagawa A, DiNardo CD, Pratz KW, Ishizawa K, Miyamoto T, Komatsu N, Nakashima Y, Yoshida C, Fukuhara N, Usuki K, Yamauchi T, Asada N, Asou N, Choi I, Miyazaki Y, Honda H, Okubo S, Kurokawa M, Zhou Y, Zha J, Potluri J, Matsumura I. Venetoclax plus azacitidine in Japanese patients with untreated acute myeloid leukemia ineligible for intensive chemotherapy. Jpn J Clin Oncol. 2022,52(1):29-38. doi: 10.1093/jjco/hyab170

8.Rai S, Inoue H, Sakai K, Hanamoto H, Matsuda M, Maeda Y, Haeno T, Watatani Y, Kumode T, Serizawa K, Taniguchi Y, Hirase C, Espinoza JL, Morita Y, Tanaka H, Ashida T, Tatsumi Y, Nishio K, Matsumura I. Decreased expression of T-cell-associated immune markers predicts poor prognosis in patients with follicular lymphoma. Cancer Sci. 2022,113(2):660-673. doi: 10.1111/cas.15224

9.Kumode T, Tanaka H, Esipinoza JL, Rai S, Taniguchi Y, Fujiwara R, Sano K, Serizawa K, Iwata Y, Morita Y, Matsumura I. C-type lectin-like receptor 2 specifies a functionally distinct subpopulation within phenotypically defined hematopoietic stem cell population that contribute to emergent megakaryopoiesis. Int J Hematol. 2022, 115(3):310-321. doi: 10.1007/s12185-021-03220-9

10.Serizawa K, Tanaka H, Ueda T, Fukui A, Kakutani H, Taniguchi T, Inoue H, Kumode T, Taniguchi Y, Rai S, Hirase C, Morita Y, Espinoza JL, Tatsumi Y, Ashida T, Matsumura I. CD34+ myeloma cells with self-renewal activities are therapy-resistant and persist as MRD in cell cycle quiescence. Int J Hematol. 2022 Mar;115(3):336-349. doi: 10.1007/s12185-021-03261-0

11.Shimazu Y, Murata M, Kondo T, Minami Y, Tachibana T, Doki N, Uchida N, Ozawa Y, Yano S, Fukuda T, Kato J, Ara T, Eto T, Ishikawa J, Nakamae H, Tanaka J, Ichinohe T, Atsuta Y, Nagamura-Inoue T; working group of the Japan Society for Transplantation and Cellular Therapy. The new generation tyrosine kinase inhibitor improves the survival of chronic myeloid leukemia patients after allogeneic stem cell transplantation. Hematol Oncol. in press. doi: 10.1002/hon.3000.

12.Tachibana T, Kondo T, Uchida N, Doki N, Takada S, Takahashi S, Yano S, Mori T, Kohno A, Kimura T, Fukuda T, Atsuta Y, Nagamura-Inoue T; Adult-CMLMPN-working-group-of-the-Japanese-Society-for-Transplantation-and-Cellular-Therapy. The Clinical Significance of BCR-ABL1 Mutations in Patients With Philadelphia Chromosome-Positive Chronic Myeloid Leukemia Who Underwent Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Transplant Cell Ther. in press. doi: 10.1016/j.jtct.2022.03.009.

13.Sugiura I, Doki N, Hata T, Cho R, Ito T, Suehiro Y, Tanaka M, Kako S, Matsuda M, Yokoyama H, Ishikawa Y, Taniguchi Y, Hagihara M, Ozawa Y, Ueda Y, Hirano D, Sakura T, Tsuji M, Kamae T, Fujita H, Hiramoto N, Onoda M, Fujisawa S, Hatta Y, Dobashi N, Nishiwaki S, Atsuta Y, Kobayashi Y, Hayakawa F, Ohtake S, Naoe T, Miyazaki Y. Dasatinib-based Two-step Induction for Adults with Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood Adv. 2022,6,624-36. doi: 10.1182/bloodadvances.2021004607.

14.Akahoshi Y, Arai Y, Nishiwaki S, Mizuta S, Marumo A, Uchida N, Kanda Y, Sakai H, Takada S, Fukuda T, Fujisawa S, Ashida T, Tanaka J, Atsuta Y, Kako S. Minimal residual disease (MRD) positivity at allogeneic hematopoietic cell transplantation, not the quantity of MRD, is a risk factor for relapse of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Int J Hematol. 2021 ,113,832-9. doi: 10.1007/s12185-021-03094-x.

15.Fujioka Y, Sugiyama D, Matsumura I, Minami Y, Miura M, Atsuta Y, Ohtake S, Kiyoi H, Miyazaki Y, Nishikawa H and Takahashi N. Regulatory T Cell as a Biomarker of Treatment-Free Remission in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Cancers. 2021; 13(23), 5904. https://doi.org/10.3390/cancers13235904

16.Shimada K, Yoshida K, Suzuki Y, Iriyama C, Inoue Y, Sanada M, Kataoka K, Yuge M, Takagi Y, Kusumoto S, Masaki Y, Ito T, Inagaki Y, Okamoto A, Kuwatsuka Y, Nakatochi M, Shimada S, Miyoshi H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Shiozawa Y, Nannya Y, Okabe A, Kohno K, Atsuta Y, Ohshima K, Nakamura S, Ogawa S, Tomita A, Kiyoi H. Frequent Genetic Alterations in Immune Checkpoint-Related Genes in Intravascular Large B-Cell Lymphoma. Blood 2021; 137: 1491-1502. doi: 10.1182/blood.2020007245.

17.Julamanee J, Terakura S, Umemura K, Adachi Y, Miyao K, Okuno S, Takagi E, Sakai T, Koyama D, Goto T, Hanajiri R, Hudecek M, Steinberger P, Leitner J, Nishida T, Murata M, Kiyoi H. Composite CD79A/CD40 co-stimulatory endodomain enhances CD19CAR-T cell proliferation and survival. Mol Ther. 2021; 29: 2677-2690. doi: 10.1016/j.ymthe.2021.04.038.

18.Kunou S, Shimada K, Takai M, Sakamoto A, Aoki T, Hikita T, Kagaya Y, Iwamoto E, Sanada M, Shimada S, Hayakawa F, Oneyama C, Kiyoi H. Exosomes secreted from cancer-associated fibroblasts elicit anti-pyrimidine drug resistance through modulation of its transporter in malignant lymphoma. Oncogene. 2021; 40: 3989-4003. doi: 10.1038/s41388-021-01829-y.

19.Okuno S, Adachi Y, Terakura S, Julamanee J, Sakai T, Umemura K, Miyao K, Goto T, Murase A, Shimada K, Nishida T, Murata M, Kiyoi H. Spacer Length Modification Facilitates Discrimination between Normal and Neoplastic Cells and Provides Clinically Relevant CD37 CAR T Cells. J Immunol. 2021; 206: 2862-2874. doi: 10.4049/jimmunol.2000768.

20.Shimada K, Kiyoi H. Current progress and future perspectives of research on intravascular large B-cell lymphoma. Cancer Sci. 2021;112: 3953-3961. doi: 10.1111/cas.15091.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.CML：Translational Research、Doki N、Yuda J 、Matsuoka H、Yokota H、Tomita A、Takahashi N、Matsumura I、Kubo K、Miyamura K、 Kirito K、Maki A、Aoki M、Allepuz A、Minami Y、第83回日本血液学会学術集会, 2021/9/24, 国内、口頭

国内　/　口頭

2.Treatment-free remission in patients with CML-CP following frontline dasatinib: JALSG D-STOP216 南 陽介、松村 到、高橋 直人 、大竹 茂樹、熱田 由子、倉田 美穂、矢野 真吾、入山 規良、上田 恭典 、小澤 幸泰、堺田 恵美子、近藤 健、山本 正英、小野 孝明、藤巻 克通、中世古 知昭、宮本 敏浩、麻生 規雄、清井 仁、宮崎 泰司　第83回日本血液学会学術集会, 2021/9/24, 国内、口頭

国内　/　口頭

3.Treatment-free remission in patients with CML-CP following frontline nilotinib: JALSG N-STOP 216 高橋 直人、松村 到 、南 陽介、小野 孝明、波多 智子、大竹 茂樹 、熱田 由子、倉田 美穂、藤巻 克通、長尾 俊景 、中世古 知昭、入山 規良、宮本 敏浩、麻生 範雄、清井 仁 、宮崎 泰司 第83回日本血液学会学術集会, 2021/9/24, 国内、口頭

国内　/　口頭

4.Nilotinib and dasatinib evoke different immune responses after stopping treatment 藤岡 優樹、高橋 直人、大竹 茂樹、熱田 由子、南 陽介、入山 規良、清井 仁、宮崎 泰司、松村 到 第83回日本血液学会学術集会, 2021/9/24, 国内、口頭

国内　/　口頭

5.Naoto Takahashi, Itaru Matsumura, Yosuke Minami, Takaaki Ono Ono, Tomoko Hata, Shigeki Ohtake, Yoshiko Atsuta, Mio Kurata, Katsumichi Fujimaki, Toshikage Nagao, Chiaki Nakaseko, Noriyoshi Iriyama, Toshihiro Miyamoto, Norio Asou, Hitoshi Kiyoi, Yasushi Miyazaki. TREATMENT-FREE REMISSION IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA IN CHRONIC PHASE FOLLOWING FRONTLINE NILOTINIB: RESULTS FROM JALSG N-STOP216. 26th Congress of European Hematology Association. 2021.6.9-17. Vienna (Virtual Congress). Oral.

不明　/　口頭

6.Yuki Fujioka, Naoto Takahashi, Shigeki Ohtake, Yoshiko Atsuta, Yosuke Minami, Noriyoshi Iriyama, Hitoshi Kiyoi, Yasushi Miyazaki, Itaru Matsumura. Nilotinib and Dasatinib Evoked Distinct Immune Effects during Tfr Phase of Each Discontinuation Trial. 63nd ASH Annual Meeting and Exposition. 2021.12.11-14. Atlanta (Virtual). Oral.

不明　/　口頭

7.藤岡優樹、髙橋直人、熱田由子、南陽介、清井仁、宮崎泰司、松村到. TKIの免疫作用はTKI中止後の免疫応答を変化させ再発率にも影響する. 第80回日本癌学会学術総会. 2021.9.30-10.2. 国内. 口頭

国内　/　口頭

8.急性骨髄性白血病に対するVenetoclax/Azacitidine併用療法の有効性とその予測因子の検討, 中島麻梨絵、石川裕一、川島直実、金　貞姫、 黒川貴司、寺島浩史、成瀬世新、牛島洋子、清井　仁, 第83回日本血液学会学術集会, 2021/9/23, 国内、口頭

国内　/　口頭

9.がん関連線維芽細胞が分泌するエクソソーム含有miRNAはリンパ腫細胞のピリミジン拮抗薬耐性を誘導する, 高井美佳, 島田和之, 久納俊祐, 岩本栄介, 真田昌, 坂本明彦, 青木智広, 疋田智也, 加賀谷裕介, 島田聡子, 早川文彦, 小根山千歳, 清井仁, 第83回日本血液学会学術集会, 2021/9/24, 国内、口頭

国内　/　口頭

10.Michihide Tokuhira，Noriyoshi Iriyama，Naoki Watanabe，Shun Tsuchiya，Tomoiku Takaku，Tomonori Nakazato，Yuta Kimura，Eriko Sato，Keiji Sugimoto，Hiroyuki Fujita，Maho Ishikawa，Eisaku Iwanaga，Tatsuya Kawaguchi. Comparison among the patients with ND-CML-CP who received dasatinib, focusing on age. 第83回日本血液学会総会, 2021/9/23, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

11.Michihide Tokuhira，Yuta Kimura，Tomonori Nakazato，Maho Ishikawa，Keiji Sugimoto，Noriyoshi Iriyama，Shun Tsuchiya，Naoki Watanabe，Tomoiku Takaku，Hiroyuki Fujita，Eriko Sato，Eisaku Iwanaga，Tatsuya Kawaguchi. Influence of age among the patients with newly diagnosed CML-CP who were treated with nilotinib. 第83回日本血液学会総会, 2021/9/23, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

12.Kazuhide Iizuka，Shun Ito，Hironao Nukariya，Toshihide Endo，Kazuya Kurihara，Takashi Koike，Takashi Hamada，Masaru Nakagawa，Yoshihito Uchino，Hiromichi Takahashi，Katuhiro Miura，Noriyoshi Iriyama，Yoshihiro Hatta，Tomohiro Nakayama，Masami Takei. Efficacy of introducing electronic cigarettes in smoker's polycythemia. 第83回日本血液学会総会, 2021/9/24, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

13.Noriyoshi Iriyama，Katsuhiro Miura，Yoshihito Uchino，Hiromichi Takahashi，Masaru Nakagawa，Kazuhide Iizuka，Takashi Hamada，Takashi Koike，Kazuya Kurihara，Yoshihiro Hatta，Tomohiro Nakayama，Masami Takei. Potential carnitine deficiency during tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia. 第83回日本血液学会総会, 2021/9/23, 国内, ポスター.

国内　/　ポスター

14.Chikashi Yoshida, Hiroki Yamaguchi, Noriko Doki, Kazunori Murai, Masaki Iino, Yoshihiro Hatta, Makoto Onizuka, Norio Yokose, Katsumichi Fujimaki, Masao Hagihara, Gaku Oshikawa, Kayoko Murayama, Takashi Kumagai, Shinya Kimura, Hideharu Muto, Kensuke Usuki, Kenji Yokoyama, Koh Yamamoto, Nobuyuki Aotsuka, Kenichi Ishizawa, Naoki Takezako, Takuto Miyagishima, Tadao Ishida, Atsushi Shinagawa, Kentaro Wakasa, Tsuyoshi Nakamaki, Naoto Tomita, Katsutoshi Ozaki, Takayoshi Itoh, Shugo Kowata, Kenji Tajika, Takayuki Fujio, Masahiro Onozawa, Masahide Yamamoto, Takeshi Kondo, Yuho Najima, Noriyoshi Iriyama, Ikuyo Tsutsumi, Koji Oba, Hiroshi Kojima, Hisashi Sakamaki, Koiti Inokuchi. Importance of the Duration of TKI Treatment in Treatment-Free Remission of Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia: Results of D-Free Trial. 63rd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. Atlanta, 11 Nov 2021, 国外, ポスター.

国外　/　ポスター

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.令和 3年度　患者会「つばさ」が主催する「つばさフォーラム」で本研究について紹介 2021/7/31、国内

国内