AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

コルヒチン第２相用量設定試験の実施
コルヒチンは痛風の予防や発作時の薬剤であり、また抗炎症効果、安全性について十分な用量設定試験はなく、第３相試験実施前に薬物動態試験や用量設定試験を実施することとした。本研究プロジェクト開始前に実施された複数の冠動脈疾患患者や心外膜炎患者における臨床試験では重篤な副作用はほとんどないものの0.5mg/dayでは下痢が約20 パーセントに生じ、薬剤中止になる場合もあると報告されている。薬物動態については白血球内に比較的長く存在することは報告があるものの低用量での報告がなく、0.5mgおよび0.25mg/dayの複数回投与後の薬物動態、薬物動態・薬力学を健常人で明らかにし、薬事承認の適応症と想定している２型糖尿病合併冠動脈疾患患者でのこれらの用量とプラセボを比較する用量設定試験を実施することはコルヒチンの第３相そして適応症における用量の設定に重要である。薬物動態、薬物動態・薬力学試験はデータ解析は終了し論文準備中である。第２相用量設定試験はCOVID-19パンデミックの影響で遅延したが、2021年度中に終了し、現在データ固定、解析中である。6月には報告可能である。

患者レジストリの解析
これまでに約12000名の患者が登録されそのうち約8000名の患者のフォローを中央値で3.7年間行い、解析を行った。
この解析で得られた最も重要な知見は比較的予後が良いとされている日本人冠動脈疾患患者でも糖尿病を合併した場合予後は悪く、3.7年間の観察期間で多くのイベントが発生している（7780名で死亡1030名、心不全入院906名）。また血圧や血糖、コレステロールの良好なコントロールを得てもなお残余リスクは高く予後改善には新たな治療ターゲットが必要であることが強く示唆された。

コルヒチン第３相試験研究計画書作成
上記の患者レジストリの解析結果に基づいてコルヒチン第３相試験の研究計画を作成した。最終化は上記の第２相用量設定試験の解析結果を待って行うが、対象とする患者、その心血管イベントリスク、症例数と検出力などから900名を対象としたコルヒチン使用、非使用を比較するランダム化比較試験をデザインした。主要評価項目は死亡、心筋梗塞、脳卒中、ACSとしての不安定狭心症、心不全である。

レジストリデータの標準化と品質管理
実際のレジストリデータをCDISC標準に準拠した形式で作成することで、今後のレジストリデータを利用した承認申請やメタアナリシス等においてデータの効率的な利用を導く方法論を提案した。また、CDISC標準を踏まえたデータの品質管理も含めて、レジストリを含む観察研究における品質マネジメントに関して整理したことで、レジストリの信頼性を高める方法論が提供できると考えられる。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Tanaka A, Shimabukuro M, Teragawa H, Okada Y, Takamura T, Taguchi I, Toyoda S, Tomiyama H, Ueda S, Higashi Y, Node K (9/11) EMBLEM Investigators. Reduction of estimated fluid volumes following initiation of empagliflozin in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease: a secondary analysis of the placebo-controlled, randomized EMBLEM trial. Cardiovasc Diabetol 2021;20:105 https://doi.org/10.1186/s12933-021-01295-6

2.Kondo H, Kamiyoshihara T, Fujisawa K, Nojima T, Tanigawa R, Fujiwara H, Suganami H, Hayashi Y,Yamaguchi T. Evaluation of Data Errors and Monitoring Activities in a Trial in Japan Using a Risk-Based Approach Including Central Monitoring and Site Risk Assessment. Ther Innov Regul Sci. 2021 Jul;55(4):841-849. doi: 10.1007/s43441-021-00286-9. Epub 2021 Apr 19. PMID: 33876398; PMCID: PMC8238712.

3.Oda T, Chiu SW, Yamaguchi T. Semi-automated Conversion of Clinical Trial Legacy Data into CDISC SDTM Standards Format Using Supervised Machine Learning. Methods Inf Med. 2021 May;60(1-02):49-61. doi: 10.1055/s-0041-1731388. Epub 2021 11. Jul 8. PMID: 34237784.

4.Kawabe A, Yasu T, Morimoto T, Tokushige A, Momomura S, Sakakura T, Node K, Inoue T, Ueda S. WBC Count Predicts Heart Failure in Diabetes and Coronary Artery Disease Patients: A Retrospective Cohort Study. ESC Heart Failure 2021 DOI: 10.1002/ehf2.13513

5.山口拓洋, 臨床試験におけるQuality Management．医学のあゆみ 280 (5), 546-551, 2022-01-29．

6.Fujita Y, Morimoto T, Tokushige A, Ikeda M, Shimabukuro M, Node K, Ueda S. Gender Differences in Hospitalization due to Heart Failure and Their Association with Risk Factors in Type 2 Diabetic Patients with Established Coronary Artery Disease. BMJ Open Diabetes Research & Care 2022; 0:e002707 doi:10.1136/

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.臨床研究の再興に必要なことは？ 口頭、植田真一郎、第43回日本高血圧学会総会、2021／10／２１、国内、教育講演

国内　/　口頭

2.Clinical Trialistと臨床研究専門職の育成、口頭、植田真一郎、第42回日本臨床薬理学会学術総会、2021／12／６、国内（シンポジウム）

国内　/　口頭

3.臨床的に重要な問題を解決するPragmatic trialの実現に向けて、口頭、植田真一郎、第42回日本臨床薬理学会学術総会、2021／12／６、国内（シンポジウム）

国内　/　口頭

4.非拠点AROでの医師主導治験・特定臨床研究の実施と人材育成、口頭、植田真一郎、第42回日本臨床薬理学会学術総会、2021／12／６、国内（シンポジウム）

国内　/　口頭

5.バイオマーカーに基づいた精密医療と薬剤の開発、口頭、植田真一郎、第81回冠循環談話会。2021／3／３０、国内（シンポジウム）

国内　/　口頭

6.アカデミアにおけるCDISC標準利用推進に関する取り組みー東北大学病院臨床試験データセンターの場合ー．山口拓洋．2021年11月05日 2021 CDISC Japan Academic Workshop．

不明　/　

7.臨床研究におけるリスク管理、口頭、植田真一郎、、2021/6/5（特別講演）

不明　/　口頭

8.Clinical data management in Japan: Past, Present and Future. Takuhiro Yamaguchi. SCDM Japan Regional Conference. Feb 25, 2022. Virtual.

不明　/