AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

胃がんに対しての抗PD-1抗体単剤投与は、保険収載遅延および前方ラインの治験での有効性の高さから、症例の集積の遅延に加え、コロナウイルスの状況下で、内視鏡検査制限もあり、集積・解析が大幅に遅延した。我々が別途行っている、抗PD1抗体併用新薬治験および抗PD1抗体化学療法併用試験での免疫モニタリング解析結果より、胃がんと食道がんでの微小環境に類似性があることから、食道がん患者に対して承認後の患者を期待し、胃がんと同様に、手術、生検検体でのscRNAseqの解析が可能か否かについて検討を行った。
基礎検討として食道がん患者ののべ46生検検体について、情報解析を用いた各クラスターのサブ集団解析を進めた。基礎検討の4検体の平均リード数、平均細胞数、平均リード数/細胞数は、それぞれ4.7×108、3.5×103、1.4×105であった。クラスタリング解析の結果、「2843細胞からなる癌細胞集団」や「1656細胞からなるCD8+T細胞集団」などを含む種々の分画に明確にクラスタリングできたため手順を固定した。原発巣と壁内転移巣での遺伝子発現プロファイルの比較解析では、壁内転移巣の腫瘍細胞では上皮間葉転換(Epithelial Mesenchymal Transition: EMT) が促進し、原発巣の免疫細胞はCD8+T細胞の疲弊化がより亢進している傾向が観察された。この解析において企業のもつ開発パイプラインの標的とする分子の発現も認め、Antibody-Drug-Conjugate (ADC)など食道がん細胞自体の特性を狙い撃ちする治療戦略が有効である可能性から, ADC製剤FIH試験で食道がん患者を登録、腫瘍縮小を得、本基盤での別途TR研究を今後実施することになっている。また、他剤も食道がん、胃がんを標的として治験を開始した。抗PD－1抗体の治療前後の食道がん組織検体でもscRNAseq解析を行った（令和3年2月3日現在で1症例（6サンプル）測定。インフォマティクス解析結果未取得）。抗PD－1抗体の治療前後の食道がん組織検体のscRNAseqデータ、基盤で得られた食道がんデータおよび、胃がんデータとの比較解析を予定している。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Inamori K, Togashi Y, Fukuoka S, Akagi K, Ogasawara K, Irie T, Motooka D, Kobayashi Y, Sugiyama D, Kojima M, Shiiya N, Nakamura S, Maruyama S, Suzuki Y, Ito M, Nishikawa H. Importance of lymph node immune responses in MSI-H/dMMR colorectal cancer. JCI Insight. 2021 Mar 23:137365. doi: 10.1172/jci.insight.137365. Online ahead of print.

2.Nozaki K, Fujioka Y, Sugiyama D, Ishikawa J, Iida M, Shibata M, Kosugi S, Nishikawa H, Shibayama H. Flow cytometry analysis of peripheral Tregs in patients with multiple myeloma under lenalidomide maintenance. Int J Hematol. 2021 Feb 8. doi: 10.1007/s12185-021-03093-y. Online ahead of print.

3.Seo W, Jerin C, Nishikawa H. Transcriptional regulatory network for the establishment of CD8+ T cell exhaustion. Exp Mol Med. 2021 Feb;53(2):202-209. doi: 10.1038/s12276-021-00568-0. Epub 2021 Feb 24.

4.Arakawa A, Ichikawa H, Kubo T, Motoi N, Kumamoto T, Nakajima M, Yonemori K, Noguchi E, Sunami K, Shiraishi K, Kakishima H, Yoshida H, Hishiki T, Kawakubo N, Kuroda T, Kiyokawa T, Yamada K, Yanaihara N, Takahashi K, Okamoto A, Hirabayashi S, Hasegawa D, Manabe A, Ono K, Matsuoka M, Arai Y, Togashi Y, Shibata T, Nishikawa H, Aoki K, Yamamoto N, Kohno T, Ogawa C. Vaginal Transmission of Cancer from Mothers with Cervical Cancer to Infants. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):42-50. doi: 10.1056/NEJMoa2030391.

5.Kumagai S, Koyama S, Nishikawa H. Antitumour immunity regulated by aberrant ERBB family signalling. Nat Rev Cancer. 2021 Mar;21(3):181-197. doi: 10.1038/s41568-020-00322-0. Epub 2021 Jan 18.

6.Watanabe S, Goto Y, Yasuda H, Kohno T, Motoi N, Ohe Y, Nishikawa H, Kobayashi SS, Kuwano K, Togashi Y. HSP90 inhibition overcomes EGFR amplification-induced resistance to third-generation EGFR-TKIs. Thorac Cancer. 2021 Mar;12(5):631-642. doi: 10.1111/1759-7714.13839. Epub 2021 Jan 20.

7.Kashima Y, Togashi Y, Fukuoka S, Kamada T, Irie T, Suzuki A, Nakamura Y, Shitara K, Minamide T, Yoshida T, Taoka N, Kawase T, Wada T, Inaki K, Chihara M, Ebisuno Y, Tsukamoto S, Fujii R, Ohashi A, Suzuki Y, Tsuchihara K, Nishikawa H, Doi T. Potentiality of multiple modalities for single-cell analyses to evaluate the tumor microenvironment in clinical specimens. Sci Rep. 2021 Jan 11;11(1):341. doi: 10.1038/s41598-020-79385-w.

8.Chen S, Kiguchi T, Nagata Y, Tamai Y, Ikeda T, Kajiya R, Ono T, Sugiyama D, Nishikawa H, Akatsuka Y. A simple method to distinguish residual elotuzumab from monoclonal paraprotein in immunofixation assays for multiple myeloma patients. Int J Hematol. 2021 Apr;113(4):473-479. doi: 10.1007/s12185-021-03088-9. Epub 2021 Jan 28.

9.Minoura K, Abe K, Maeda Y, Nishikawa H, Shimamura T. CYBERTRACK2.0: zero-inflated model-based cell clustering and population tracking method for longitudinal mass cytometry data. Bioinformatics. 2020 Oct 14:btaa873. doi: 10.1093/bioinformatics/btaa873. Online ahead of print.

10.Abe K, Minoura K, Maeda Y, Nishikawa H, Shimamura T. Model-based clustering for flow and mass cytometry data with clinical information. BMC Bioinformatics. 2020 Sep 17;21(Suppl 13):393. doi: 10.1186/s12859-020-03671-7.

11.Nagasaki J, Togashi Y, Sugawara T, Itami M, Yamauchi N, Yuda J, Sugano M, Ohara Y, Minami Y, Nakamae H, Hino M, Takeuchi M, Nishikawa H. The critical role of CD4+ T cells in PD-1 blockade against MHC-II-expressing tumors such as classic Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2020 Sep 8;4(17):4069-4082. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002098.

12.Muramatsu T, Noguchi T, Sugiyama D, Kanada Y, Fujimaki K, Ito S, Gotoh M, Nishikawa H. Newly emerged immunogenic neoantigens in established tumors enable hosts to regain immunosurveillance in a T cell-dependent manner. Int Immunol. 2021 Jan 1;33(1):39-48. doi: 10.1093/intimm/dxaa049.

13.Kumagai S, Togashi Y, Kamada T, Sugiyama E, Nishinakamura H, Takeuchi Y, Vitaly K, Itahashi K, Maeda Y, Matsui S, Shibahara T, Yamashita Y, Irie T, Tsuge A, Fukuoka S, Kawazoe A, Udagawa H, Kirita K, Aokage K, Ishii G, Kuwata T, Nakama K, Kawazu M, Ueno T, Yamazaki N, Goto K, Tsuboi M, Mano H, Doi T, Shitara K, Nishikawa H. The PD-1 expression balance between effector and regulatory T cells predicts the clinical efficacy of PD-1 blockade therapies. Nat Immunol. 2020 Nov;21(11):1346-1358. doi: 10.1038/s41590-020-0769-3. Epub 2020 Aug 31.

14.Kawazoe A, Kuboki Y, Shinozaki E, Hara H, Nishina T, Komatsu Y, Yuki S, Wakabayashi M, Nomura S, Sato A, Kuwata T, Kawazu M, Mano H, Togashi Y, Nishikawa H, Yoshino T. Multicenter phase 1/2 Trial of napabucasin and pembrolizumab in patients with metastatic colorectal cancer (EPOC1503/SCOOP Trial). Clin Cancer Res. 2020 Nov 15;26(22):5887-5894. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1803. Epub 2020 Jul 21.

15.Kumagai S, Togashi Y, Sakai C, Kawazoe A, Kawazu M, Ueno T, Sato E, Kuwata T, Kinoshita T, Yamamoto M, Nomura S, Tsukamoto T, Mano H, Shitara K, Nishikawa H. An Oncogenic Alteration Creates a Microenvironment that Promotes Tumor Progression by Conferring a Metabolic Advantage to Regulatory T Cells. Immunity. 2020 Jul 14;53(1):187-203.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2020.06.016.

16.Murate K, Maeda K, Nakamura M, Sugiyama D, Wada H, Yamamura T, Sawada T, Mizutani Y, Ishikawa T, Furukawa K, Ohno E, Honda T, Kawashima H, Miyahara R, Ishigami M, Nishikawa H, Fujishiro M. Endoscopic Activity and Serum TNF-α Level at Baseline Are Associated With Clinical Response to Ustekinumab in Crohn's Disease Patients. Inflamm Bowel Dis. 2020 Oct 23;26(11):1669-1681. doi: 10.1093/ibd/izaa086.

17.Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Kawazoe A, Asayama M, Yoshii T, Kotani D, Tamura H, Mikamoto Y, Hirano N, Wakabayashi M, Nomura S, Sato A, Kuwata T, Togashi Y, Nishikawa H, Shitara K. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020 Jun 20;38(18):2053-2061. doi: 10.1200/JCO.19.03296.

18.Bando H, Kotani D, Tsushima T, Hara H, Kadowaki S, Kato K, Chin K, Yamaguchi K, Kageyama S, Hojo H, Nakamura M, Tachibana H, Wakabayashi M, Fukutani M, Togashi Y, Fuse N, Nishikawa H, Kojima T. TENERGY: multicenter phase II study of Atezolizumab monotherapy following definitive Chemoradiotherapy with 5-FU plus Cisplatin in patients with unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. BMC Cancer. 2020 Apr 20;20(1):336. doi: 10.1186/s12885-020-06716-5.

19.Sugita S, Kinoshita T, Kuwata T, Tokunaga M, Kaito A, Watanabe M, Tonouchi A,Sato R, Nagino M. Long-term oncological outcomes of laparoscopic versus opentranshiatal resection for patients with Siewert type II adenocarcinoma of theesophagogastric junction. Surg Endosc. 2020 Feb 5. doi:10.1007/s00464-020-07406-w. Epub ahead of print. PMID: 32025923.

20.Kubota Y, Kawazoe A, Sasaki A, Mishima S, Sawada K, Nakamura Y, Kotani D, Kuboki Y, Taniguchi H, Kojima T, Doi T, Yoshino T, Ishii G, Kuwata T, Shitara K. The Impact of Molecular Subtype on Efficacy of Chemotherapy and Checkpoint Inhibition in Advanced Gastric Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Jul 15;26(14):3784-3790. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0075. Epub 2020 Mar 10.Clin Cancer Res. 2020. PMID: 32156744

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.赤塚美樹、楫屋良子、西尾信博、一戸辰夫、岡村文子、西川博嘉：不適合HLA-DP抗原を標的とする同種造血細胞移植後の養子免疫療法の開発. 口頭, 第24回日本がん免疫学会総会 2020/10, 札幌

不明　/　口頭

2.河津正人、岸上史士、波江野洋、石原聡一郎、西川博嘉、間野博行：クラスI HLA変異に基づいたマイクロサテライト高度不安定性大腸がんの免疫学的状態の分類. ワークショップ, 第24回日本がん免疫学会総会, 2020/10/8, 札幌

不明　/　

3.長谷川裕高、杉山大介、神田光郎、林真路、田中千恵、山田 豪、中山吾郎、小池聖彦、野本周嗣、藤原道隆、小寺泰弘、西川博嘉：抗 PD-1 抗体と抗 PD-L1 抗体を用いた新規がん免疫療法の開発. ポスター, 第79回日本癌学会学術総会, 2020/10, 広島

不明　/　ポスター

4.種子島時祥、竹内美子、江藤正俊、西川博嘉：免疫原性の高い癌細胞は免疫から逃避するために発癌経路の活性化を必要とする. 口頭, 第79回日本癌学会学術総会, 2020/10, 広島

不明　/　口頭

5.西塔拓郎、山下公太郎、田中晃司、山本和義、牧野知紀、高橋剛、黒川幸典、山崎誠、和田尚、西川博嘉、坂口志文、江口英利、土岐祐一郎：大腸直腸癌に浸潤する活性型制御性T細胞の予後への影響. 口頭, 第79回日本癌学会学術総会, 2020/10, 広島

不明　/　口頭

6.河津正人、岸上史士、上野敏秀、波江野洋、石原聡一郎、西川博嘉、間野博行：マイクロサテライト高度不安定性大腸がんにおけるクラス I HLA 変異解析と免疫学的状態の分類. International Sessions, 第79回日本癌学会学術総会, 2020/10/1, 広島

不明　/　

7.日野原邦彦、西川博嘉：腫瘍内不均一性から紐解くがん免疫療法への耐性メカニズム. International Sessions, 第79回日本癌学会学術総会, 2020/10/1, 広島

不明　/　

8.Yuki S, Bando H, Tsukada Y, Inamori K, Komatsu Y, Homma S, Uemura M, Kato T, Kotani D, Fukuoka S, Nakamura N, Fukui M, Wakabayashi M, Kojima M, Togashi Y, Sato A, Nishikawa H, Ito M, Yoshino T: SO-37: Short-Term Results of VOLTAGE-A: Nivolumab Monotherapy and Subsequent Radical Surgery Following Preoperative Chemoradiotherapy in Patients with Microsatellite Stable and Microsatellite Instability- High Locally Advanced Rectal Cancer (EPOC 1504)., the ESMO 22nd World Congress on Gastrointestinal Cancer(22wcgic), Poster, 2020/7/1-4, Barcelona

不明　/　ポスター

9.Sugiyama D, Muramatsu T, Kobayashi Y, Sassa N, Maruyama S, Goto M, Akatsuka Y and Nishikawa H: The status of the tumor microenvironment changes dynamics of the balance of CD8+ T cells and Treg cells in renal cell carcinoma. AACR Annual Meeting 2020, ポスター, 2020/6/24, Philadelphia

不明　/　ポスター

10.Kawazoe A, Yamamoto N, Kotani D, Kuboki Y, Taniguchi H, Harano K, Naito Y, Suzuki M, Fukutani M, Shima H, Higuchi T, Wakabayashi M, Nomura S, Sato A, Nishikawa H, Shitara K: TAS-116, an oral HSP90 inhibitor, in combination with nivolumab in patients with colorectal cancer and other solid tumors: An open-label, dose-finding, and expansion phase Ib trial (EPOC1704)., 2020 ASCO annual meeting, Poster Session, 2020/5/29-6/2, Virtual

不明　/　ポスター

11.Yuki S, Bando H, Tsukada Y, Inamori K, Komatsu Y, Homma S, Uemura M, Kato T, Kotani D, Fukuoka S, Nakamura N, Fukui M, Wakabayashi M, Kojima M, Togashi Y, Sato A, Nishikawa H, Ito M, Yoshino T: Short-term results of VOLTAGE-A: Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stable and microsatellite instability-high locally advanced rectal cancer., 2020 ASCO annual meeting, Poster Session, 2020/5/29-6/2, Virtual

不明　/　ポスター

12.Inamori K, Togashi Y, Bando H, Tsukada Y, Suzuki A, Suzuki Y, Kotani D, Fukuoka S, Kojima M, Fukui M, Yuki S, Komatsu Y, Homma S, Uemura M, Kato T, Ito M, Nishikawa H, Yoshino T: Translational research of voltage-A1: Efficacy predictors of preoperative chemoradiotherapy and subsequent nivolumab monotherapy in patients with microsatellite-stable locally advanced rectal cancer. 2020 ASCO annual meeting, Poster Session, 2020/5/29-6/2, Virtual

不明　/　ポスター

13.Inamori K, Togashi Y, Bando H, Tsukada Y, Fukuoka S, Suzuki A, Suzuki Y, Kotani D, Kojima M, Fukui M, Yuki S, Komatsu Y, Homma S, Taketomi A, Uemura M, Kato T, Ito M, Nishikawa H, Yoshino T: Translational Research of VOLTAGE-A: Efficacy Predictors of Preoperative Chemoradiotherapy and Consolidation Nivolumab in Patients with both Microsatellite Stable and Microsatellite Instability-High Locally Advanced Rectal Cancer.(EPOC1504). The 2021 Gastrointestinal Cancers Symposium, Poster session, 2021/1/15-17, Virtual

不明　/　ポスター

14.西川博嘉：がん細胞および免疫応答解析に基づくがん免疫療法効果予測診断法の確立, 口頭, 令和2年度HTLV-1関連疾患研究領域研究班合同発表会, 2021/2/13, web

不明　/　口頭

15.西川博嘉：基礎免疫学の観点から考える複合免疫療法の有用性, 口頭, ランチョンセミナー, 第108回日本泌尿器科学会総会, 2020/12/22, 神戸

不明　/　口頭

16.Hiroyoshi Nishikawa：Regulatory T cells: Biology and targeting, 口頭 invited Speaker, ESMO Immuno-Oncology Virtual Congress 2020, 2020/12/12, web

不明　/　口頭

17.西川博嘉：がん免疫応答と腸内細菌叢の関連, 口頭, シンポジウム, 第48回日本臨床免疫学会総会, 2020/10/15, web

不明　/　口頭

18.西川博嘉：Immune suppression in the tumor microenvironment, 口頭, 基調講演, 第24回日本がん免疫学会総会, 2020/10/7, 札幌

不明　/　口頭

19.西川博嘉：腫瘍微小環境の免疫抑制機構を標的とした次世代がん免疫療法, 口頭, モーニングレクチャー, 第79回日本癌学会学術総会, 2020/10/3, 広島

不明　/　口頭

20.西川博嘉：免疫ゲノム解析に基づくがん免疫併用療法の開発, 口頭, ランチョンセミナー, 第79回日本癌学会学術総会, 2020/10/3, 広島

不明　/　口頭