AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

本班では、B型肝炎ウイルスの生活環の各ステップに関わるウイルス分子及び宿主因子を解析し、創薬標的の探索に役立つ基礎研究や細胞レベルでの病態メカニズム解析を行なっている。本研究班は、分担者が多く、前代表者の脇田と現代表者の村松とで、全体の調整や分担者間連携をおこなっている。また代表者自身も分担研究を担当している。各分担研究での進捗は以下となっている。朴（渡士、脇田、村松分担と協力して）らはHBV感染受容体NTCPの構造解析を行なっている。ついにクライオ電顕による立体構造決定に成功し、膜貫通部位やpreS1結合部位決定、胆汁酸の輸送の機構に大きな手掛かりを得た。この研究により世界で初めてウイルスと感染受容体の結合モードの構造的基盤を明らかとした。この知識をもとに新たなエントリー阻害薬の開発が期待された。この研究成果はNature誌より発表されることになった（論文７）。また菅、渡士、脇田、村松らは共同で、特殊環状ペプチドモダリティーのリード薬同定を目指している。令和3年度は、preS1結合性ペプチドで抗HBV効果を持つものの同定に成功し、現在、論文化作業に入っている。豊田、渡士、脇田らは、独自に開発した精製法を用いて薬剤耐性Pタンパクの生化学的特性を明らかにした。加藤（直）、鈴木等はそれぞれHBxやHBcタンパクに着目して、ウイルス産物を標的とする抗ウイルス剤の探索を行っており進捗が見られている。pgRNAスプライシングの解析も進んだ。村松、脇田、有海、疋田らは、HBV RNA分解やウイルス複製に関わる宿主因子を決定した。特に村松は脇田と共同し、ウイルスエントリーの際のNTCP重合がNTCP/EGFR結合に続いて起こることを明らかにし（論文３）、さらにHBVのウイルス複製にMafF、KIF4aが関与することを明らかにした（論文1、6）。堀田らはヘビ毒由来ホスホリパーゼA ₂ の抗HBV効果を見つけ、その作用機序の解析及び抗ウイルス剤としての可能性の検討を行なった。病態解析については、五十川らはHBV感染におけるIFNの感染細胞への障害メカニズムの解明及び肝炎の性差発生メカニズム解析が進み、團迫らはエクソソームがDNA損傷応答を惹起伝搬することを発見した。朝比奈や榎本らの臨床検体を用いた研究では、癌関連遺伝子プロファイル及びウイルス遺伝子挿入の解析が進み、特定の宿主ゲノムへのHBVゲノムの組込みが重要であることや、血中HBV-RNAはHBV治療におけるcccDNA量的及び質的指標になる可能性が示唆された。加藤（孝）等は、慢性B型肝炎患者のうちHBcのI97Lを持つウイルス感染は予後良好であることに着目し、I97Lが RC-DNAの成熟不全を起こす結果cccDNAレベルが低下することを見つけ論文報告した（業績２）。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.MafF is an antiviral host factor that suppresses transcription from Hepatitis B Virus core promoter. Ibrahim MK, Abdelhafez TH, Takeuchi JS, Wakae K, Sugiyama M, Tsuge M, Ito M, Watashi K, El Kassas M, Kato T, Murayama A, Suzuki T, Chayama K, Shimotohno K, Muramatsu M(責), Aly HH(責), Wakita T.　J Virol. 2021 Jul 12;95(15):e0076721.doi: 10.1128/JVI.00767-21.

2.Amino Acid Polymorphism in Hepatitis B Virus Associated With Functional Cure. Honda T, Yamada N, Murayama A, Shiina M, Aly HH, Kato A, Ito T, Ishizu Y, Kuzuya T, Ishigami M, Murakami Y, Tanaka T, Moriishi K, Nishitsuji H, Shimotohno K, Ishikawa T, Fujishiro M, Muramatsu M, Wakita T, Kato T.　Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2021 Aug 2;12(5):1583-1598. doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.07.013.

3.NTCP oligomerization occurs downstream of the NTCP-EGFR interaction during hepatitis B virus internalization. Fukano K(責), Oshima M, Tsukuda S, Aizaki H, Ohki M, Park SY, Wakita T, Wakae K, Watashi K, Muramatsu M(責).　J Virol. 2021 Oct 6:JVI0093821. doi: 10.1128/JVI.00938-21.

4.Activities of endogenous APOBEC3s and uracil-DNA-glycosylase affect the hypermutation frequency of hepatitis B virus cccDNA Kouichi Kitamura 1, Kento Fukano 1, Lusheng Que 1, Yingfang Li 1, Kousho Wakae 1, Masamichi Muramatsu 1 J Gen Virol. 2022 Apr;103(4). doi: 10.1099/jgv.0.001732.

5.The kinesin KIF4 mediates HBV/HDV entry through the regulation of surface NTCP localization and can be targeted by RXR agonists in vitro. Gad SA, Sugiyama M, Tsuge M, Wakae K, Fukano K, Oshima M, Sureau C, Watanabe N, Kato T, Murayama A, Li Y, Shoji I, Shimotohno K, Chayama K, Muramatsu M, Wakita T, Nozaki T, Aly HH.PLoS Pathog. 2022 Mar 21;18(3):e1009983. doi: 10.1371/journal.ppat.1009983. eCollection 2022 Mar.

6.Structural insights into the bile acid transporter NTCP, the receptor for HBV Jae-Hyun Park, Masashi Iwamoto, Ji-Hye Yun, Tomomi Uchikubo-Kamo, Donghwan Son, Zeyu Jin1, Hisashi Yoshida, Mio Ohki, Naito Ishimoto, Kenji Mizutani, Mizuki Oshima, Masamichi Muramatsu, Takaji Wakita, Mikako Shirouzu, Kehong Liu, Tomoko Uemura, Norimichi Nomura, So Iwata, Koichi Watashi, Jeremy R. H. Tame, Tomohiro Nishizawa, Weontae Lee, Sam-Yong Park Nature 2022　(in press)

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.村松正道　（invited speaker）「ウイルス複製機構の解明と感染症診断・治療法の開発について」関西産学官連携セミナー, 2022年３月16日 zoom会議

不明　/　講演

2.村松正道　（invited speaker）　[ウイルス感染で発現誘導される宿主変異原酵素APOBECと病態相関 ] 日本環境変異原ゲノム学会　第50回記念大会シンポジウム２『感染症に立ち向かう環境変異ゲノム研究』　2021年11月2日　ヨコスカ・ベイサイド・ポケット

不明　/　講演