AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

これまでの研究においてHBV複製に重要な4つの宿主遺伝子DOCK11、LIPG、DENND2A、HECW2を得た。これらを標的とする抗HBV薬の開発を本研究の目的とした。これらの宿主遺伝子とHBVとのウイルス学を行う研究と、抗HBV薬の開発を行う研究の2つを並行して進めている。HBVが核内へ到達する経路として、私達はearly endosomeからGolgiに逆行し核内に到達するユニークなGolgi逆行性系路の存在を明らかにした。DOCK11は細胞質内においてはGolgi逆行性系路に関わる分子Aと結合し、HBVのGolgi逆行性系路を活性化し、ERを介して核内へのHBVゲノムの輸送に役立っていた。核内においては、DOCK11は主にDNA修復領域である核辺縁部に局在しており、一部、転写活性の強い核内部にも局在が認められ、クロマチンの解析と細胞内局在から、DOCK11はcccDNAの産生・修復・転写に関わっていることが予想された。DOCK11会合遺伝子であるTankyraseと関連遺伝子βカテニンがcccDNA維持機構に関与することを突き止めた。PXB細胞およびHepG2.15.2細胞におけるDOCK11免疫沈降によりβカテニン抗体の陽性を確認し、cccDNA核内輸送が各種阻害剤で減少することが認められた。抗HBV薬の開発では、DOCK11 DHR2-Cdc42相互作用のin silicoヒット化合物構造をもとに作製した約100種類の誘導体と、生薬およびその活性成分化合物ライブラリーの約300種類の化合物をNanoBRET法で阻害活性を測定したところ、新たなヒット化合物を含め合わせて5個の研究開発候補化合物を得ることができた。これらの活性は細胞毒性と適度に分離でき、HBV DNA、cccDNAの産生抑制作用によるB型肝炎治療薬としての開発が期待された。IVV法を用いてDOCK11、DENND2AおよびLIPG結合ペプチドを見出した。肝臓細胞内へペプチドを選択的に送達させる新しいモダリティを構築し、ヒト肝細胞キメラマウスを用いた抗HBV活性評価においてcccDNAの抑制効果を示した。HBV感染肝がん細胞株Hep2.2.15において、無修飾のDock11 siRNAと比較して低濃度(10nM)でも約3倍のDock11の発現阻害効果とcccDNAの抑制効果がある核酸修飾したsiRNAを同定した。
計画は順調に進捗した。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Iida N, Mizukoshi E, Yamashita T, Yutani M, Seishima J, Wang Z, Arai K, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Masuo Y, Agustina R, Kato Y, Fujinaga Y, Oshima M, Honda M, Lebreton F, Gilmore MS, Kaneko S. Chronic liver disease enables gut Enterococcus faecalis colonization to promote liver carcinogenesis. Nat Cancer. 2021, 2(10):1039-1054. doi: 10.1038/s43018-021-00251-3.

2.Yano M, Nasti A, Seki A, Ishida K, Yamato M, Inui H, Ogawa N, Inagaki S, Ho TTB, Kawaguchi K, Yamashita T, Arai K, Yamashita T, Mizukoshi E, Inoue O, Takashima S, Usui S, Takamura M, Honda M, Wada T, Kaneko S, Sakai Y. Characterization of adipose tissue-derived stromal cells of mice with nonalcoholic fatty liver disease and their use for liver repair. Regen Ther. 2021, 18:497-507. doi: 10.1016/j.reth.2021.11.005.

3.Sakai Y, Nasti A, Takeshita Y, Okumura M, Kitajima S, Honda M, Wada T, Nakamura S, Takamura T, Tamura T, Matsubara K, Kaneko S. Eight-year longitudinal study of whole blood gene expression profiles in individuals undergoing long-term medical follow-up. Sci Rep. 2021, 11(1):16564. doi: 10.1038/s41598-021-96078-0.

4.Kawaguchi K, Sakai Y, Terashima T, Shimode T, Seki A, Orita N, Takeshita Y, Shimakami T, Takatori H, Arai K, Kitamura K, Yamashita T, Yamashita T, Takamura M, Mizukoshi E, Takamura T, Honda M, Wada T, Kaneko S. Decline in serum albumin concentration is a predictor of serious events in nonalcoholic fatty liver disease. Medicine (Baltimore). 2021, 100(31):e26835. doi: 10.1097/MD.0000000000026835.

5.Matsukawa H, Iida N, Kitamura K, Terashima T, Seishima J, Makino I, Kannon T, Hosomichi K, Yamashita T, Sakai Y, Honda M, Yamashita T, Mizukoshi E, Kaneko S. Dysbiotic gut microbiota in pancreatic cancer patients form correlation networks with the oral microbiota and prognostic factors. Am J Cancer Res. 2021, 11(6):3163-3175.

6.Shirasaki T, Murai K, Honda M, Okada H, Innami Y, Yamada A, Shimakami T, Kawaguchi K, Yamashita T, Sakai Y, Kaneko S. Establishment of liver tumor cell lines from atherogenic and high fat diet fed hepatitis C virus transgenic mice. Sci Rep. 2021, 11(1):13021. doi: 10.1038/s41598-021-92128-9.

7.Ishida K, Seki A, Kawaguchi K, Nasti A, Yamato M, Inui H, Komura T, Yamashita T, Arai K, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Wada T, Harada K, Kaneko S, Sakai Y. Restorative effect of adipose tissue-derived stem cells on impaired hepatocytes through Notch signaling in non-alcoholic steatohepatitis mice. Stem Cell Res. 2021, 54:102425. doi: 10.1016/j.scr.2021.102425.

8.Sakai Y, Fukunishi S, Takamura M, Kawaguchi K, Inoue O, Usui S, Takashima S, Seki A, Asai A, Tsuchimoto Y, Nasti A, Bich Ho TT, Imai Y, Yoshimura K, Murayama T, Yamashita T, Arai K, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Wada T, Harada K, Higuchi K, Kaneko S. Clinical trial of autologous adipose tissue-derived regenerative (stem) cells therapy for exploration of its safety and efficacy. Regen Ther. 2021, 18:97-101. doi: 10.1016/j.reth.2021.04.003.

9.Chen H, Nio K, Yamashita T, Okada H, Li R, Suda T, Li Y, Doan PTB, Seki A, Nakagawa H, Toyama T, Terashima T, Iida N, Shimakami T, Takatori H, Kawaguchi K, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S. BMP9-ID1 signaling promotes EpCAM-positive cancer stem cell properties in hepatocellular carcinoma. Mol Oncol. 2021, 15(8):2203-2218. doi: 10.1002/1878-0261.12963.

10.Kida A, Mizukoshi E, Kido H, Toyama T, Terashima T, Arai K, Yamashita T, Fushimi K, Yamashita T, Sakai Y, Honda M, Uchiyama A, Sakai A, Shimizu K, Kaneko S. The characteristics of the immune cell profiles in peripheral blood in cholangiocarcinoma patients. Hepatol Int. 2021, 15(3):695-706. doi: 10.1007/s12072-021-10177-8.

11.Yamashita T, Kaneko S. Liver cancer stem cells: Recent progress in basic and clinical research. Regen Ther. 2021, 17:34-37. doi: 10.1016/j.reth.2021.03.002.

12.Suda T, Yamashita T, Sunagozaka H, Okada H, Nio K, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S. Dickkopf-1 Promotes Angiogenesis and is a Biomarker for Hepatic Stem Cell-like Hepatocellular Carcinoma. Int J Mol Sci. 2022, 23(5):2801. doi: 10.3390/ijms23052801.

13.Okafuji H, Iida N, Kitamura K, Seishima J, Wang Z, Yutani M, Yoshio T, Yamashita T, Sakai Y, Honda M, Yamashita T, Fujinaga Y, Shinkura R, Hamaguchi Y, Mizukoshi E, Kaneko S. Oral Corticosteroids Impair Mucin Production and Alter the Posttransplantation Microbiota in the Gut. Digestion. 2022, 18:1-18. doi: 10.1159/000522039. Online ahead of print.

14.Chen H, Nio K, Tang H, Yamashita T, Okada H, Li Y, Doan PTB, Li R, Lv J, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S. BMP9-ID1 Signaling Activates HIF-1α and VEGFA Expression to Promote Tumor Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma. Int J Mol Sci. 2022, 23(3):1475. doi: 10.3390/ijms23031475.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.アルドケト還元酵素1B10の慢性肝疾患進展マーカーとしての意義, 川口和紀, 本多政夫, 金子周一, JDDW2021, 2021/11/4, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

2.Semaphorin6Aを介した類洞内皮と星細胞のクロストークによる肝線維化抑制機序, 岡田光, 本多政夫, 金子周一, 第44回日本肝臓学会西部会, 2021/12/9, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

3.胆石による胆管炎との鑑別に苦慮した免疫関連有害事象による胆管炎の一例, 出島彰宏, 堀井里和, 高田昇, 寺島健志, 山田真也, 島上哲朗, 鷹取元, 荒井邦明, 川口和紀, 北村和哉, 山下太郎, 酒井佳夫, 山下竜也, 水腰英四郎, 本多政夫, 金子周一, 第44回日本肝臓学会西部会, 2021/12/9, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

4.肝がんにおける腫瘍免疫抑制分子の同定, 村居和寿, 本多政夫, 島上哲朗, 金子周一, 第44回日本肝臓学会西部会, 2021/12/10, 国内, 口頭.

国内　/　口頭