AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

本研究班では、B型肝炎の根治的治療に向けて、ゲノム編集酵素を用いたウイルスゲノム切断に取り組んできた。mRNA医薬は、生体へゲノム編集酵素を安全に導入する戦略として有望であるものの、実用化に向けては、さらなる開発が必要であった。まず、ゲノム編集酵素の非特異的な切断活性を最小限に抑制する必要があるため、患者個人のゲノム配列にあわせて最適なゲノム編集酵素の機械アルゴリズムでの設計をできるシステムを開発した。
また、生体内でmRNAの酵素分解を防ぎ、かつ選択的に肝細胞にmRNAを送達するための輸送担体が必要になる。高分子ミセルを基盤としたmRNA送達システムを開発した。また、特定の分子を付加することで肝細胞に選択的かつ効率的にミセルを送達できることを明らかとした。
mRNAの最適化では、高効率で翻訳されるmRNAと、細胞選択的mRNA翻訳技術の双方を開発した。特に特定の細胞内タンパク質を検知してmRNAの翻訳を制御する技術として、標的細胞選択的に発現しているタンパク質を検知した時のみゲノム編集酵素を発現・機能させる技術を開発した。
人工mRNA安定化技術に関しては、外来性人工mRNAの細胞内における分解経路を同定し、その分解因子に対する阻害剤を単離することで人工mRNAを安定化するストラテジーにより開発を進めた。製薬メーカー２社と共同で開発を進めており実用化を目指している。一方で、人工mRNAの翻訳効率化技術に関しては、従来法の10倍以上の発現効率化を達成した。本技術に関しては、国内製薬メーカー２社、海外４社へ導出して実用化を進めている。
Crispr/Cas9システムを用いてHBV複製抑制法の確立を進めた。gRNAとCas9蛋白質のRNA蛋白質複合体(RNP)を搭載した脂質ナノ粒子(LNP)を用いた効果を検証し、良好な成績を得た。
個別化医療の実現を目指して、iPS細胞由来静止期肝星細胞をHBV感染受容肝細胞と三次元共培養した。HBV複製効率を検討した結果、肝星細胞の細胞数依存的に培養上清中のHBs抗原量が亢進した。iPS細胞由来細胞を用いたHBV感染モデルが構築できた。
ゲノム編集副作用の評価・予後判定技術の開発を目指して開発を進めた。非特異的な切断という副作用を治療後において判定するための技術基盤を確立した。スクリーニングにより、特定の分子マーカーを同定した。過剰な分子マーカーの発現が、ゲノム編集副作用の検出に有用である可能性が示唆された。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.S. Uchida, A. Dirisala, J. Li, J. F. R. V. Guyse, K. Hayashi, S. V. C. Vummaleti, S. Kaur, Y. Mochida, S. Fukushima, K. Kataoka, Effective mRNA protection by poly(L-ornithine) synergizes with endosomal escape functionality of a charge-conversion polymer toward maximizing mRNA introduction efficiency. Macromol. Rapid Commun. e2100754 (2022). DOI: 10.1002/marc.202100754

2.N. Yoshinaga, S. Uchida, A. Dirisala, M. Naito, K. Koji, K. Osada, H. Cabral, K. Kataoka, Bridging mRNA and polycation using RNA oligonucleotide derivatives improves the robustness of polyplex micelles for efficient mRNA delivery. Adv. Healthc. Mater. e2102016 (2021). DOI: 10.1002/adhm.202102016

3.Oyama N, Kawaguchi M, Itaka K, Kawakami S. Efficient Messenger RNA Delivery to the Kidney Using Renal Pelvis Injection in Mice. Pharmaceutics 13(11): 1810, 2021

4.Nakanishi H, Itaka K. Synthetic mRNA for ex vivo therapeutic applications. Drug Metabolism and Pharmacokinetics (DMPK) 100447, 2022　 https://doi.org/10.1016/j.dmpk.2022.100447

5.Pezzotti G, Zhu W, Terai Y, Marin E, Boschetto F, Kawamoto K, Itaka K. Raman spectroscopic insight into osteoarthritic cartilage regeneration by mRNA therapeutics encoding cartilage-anabolic transcription factor Runx1. Materials Today Bio 13: 100210, 2022　 https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2022.100210

6.Nakanishi H, Saito H, Itaka K. Versatile design of intracellular protein-responsive translational regulation system for synthetic mRNA. ACS Synth Biol. 11(3): 1077-1085, 2022　 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssynbio.1c00567

7.位髙啓史．mRNA医薬・mRNAワクチンとは何か．学術の動向 26(10): 38-43, 2021

8.中西秀之、位髙啓史．mRNA医薬・mRNAワクチンの基礎と応用．実験医学増刊号「核酸医薬　本領を発揮する創薬モダリティ」39(17): 2693-2701, 2021

9.位髙啓史．新規創薬・ワクチンモダリティとしてのmRNA．医学のあゆみ「ワクチン設計のサイエンス」Vol.279 No.10, 988-992, 2021

10.位髙啓史．新しい創薬モダリティとしてのmRNA．BIO Clinica 35(14): 1371-1375, 2021

11.位髙啓史．mRNAを用いた新しい創薬の可能性．実験医学 40(4): 550-556, 2022

12.Sagae, T., Yokogawa, M., Sawazaki, R., Ishii, Y., Hosoda, N., Hoshino, S., Imai, S., Shimada, I., Osawa, M. (2022) Paip2A inhibits translation by competitively binding to the RNA recognition motifs of PABPC1 and promoting its dissociation from the poly(A) tail. J Biol Chem in press.

13.Abounouh K, Kayesh MEH, Altawalah H, Kitab B, Murakami S, Ogawa S, Tanaka Y, Dehbi H, Pineau P, Kohara M, Benjelloun S, Tsukiyama-Kohara K, Ezzikouri S. Blocking neddylation elicits antiviral effect against hepatitis B virus replication. Mol Biol Rep. 2022 Jan;49(1):403-412. doi: 10.1007/s11033-021-06886-w.

14.Tsukiyama-Kohara K, Kohara M. Basic Study for Vaccine Development Targeting Virus Infections. Viruses. 2021 Dec 30;14(1):57. doi: 10.3390/v14010057.

15.Asako Takagi, Yutaka Amako, Daisuke, Yamane, Bouchra Kitab, Yuko Tokunaga, Ahmed El-Gohary, Michinori Kohara, Kyoko Tsukiyama-Kohara. Front. Microbiol.12 76816, 2021. doi: 10.3389/fmicb.2021.764816.

16.Kayesh MEH, Kohara M, Tsukiyama-Kohara K. Toll-Like Receptor Response to Hepatitis B Virus Infection and Potential of TLR Agonists as Immunomodulators for Treating Chronic Hepatitis B: An Overview. Int J Mol Sci. 2021 Sep 28;22(19):10462. doi: 10.3390/ijms221910462.PMID: 34638802.

17.Kayesh MEH, Sanada T, Kohara M, Tsukiyama-Kohara K. Tree Shrew as an Emerging Small Animal Model for Human Viral Infection: A Recent Overview. Viruses. 2021 Aug 18;13(8):1641. doi: 10.3390/v13081641.

18.Abbadi I, Lkhider M, Kitab B, Jabboua K, Zaidane I, Haddaji A, Nacer S, Matsuu A, Pineau P, Tsukiyama-Kohara K, Benjelloun S, Ezzikouri S. Non-primate hepacivirus transmission and prevalence: Novel findings of virus circulation in horses and dogs in Morocco. Infect Genet Evol. 2021 Sep;93:104975. doi: 10.1016/j.meegid.2021.104975.

19.Koui Y, Himeno M, Mori Y, Nakano Y, Saijou E, Tanimizu N, Kamiya Y, Anzai H, Maeda N, Wang L, Yamada T, Sakai Y, Nakato R, Miyajima A, Kido T. Development of human iPSC-derived quiescent hepatic stellate cells for drug discovery and in vitro disease modeling. Stem Cell Reports 16(12): 3050-3063. 2021.

20.木戸 丈友, 宮島 篤. iPS細胞を用いた創薬研究-肝線維化治療薬の開発. 医学のあゆみ 279(8): 774-776. 2021.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.K. Kataoka, Engineered nanosystems and nanoconjugates with smart functionalities for targeted therapy of intractable diseases, 18th International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Online, 2022年2月22日, 国外, 招待講演

国外　/　講演

2.K. Kataoka, Self-assembled supramolecular nanosystems for targeted therapy of intractable diseases, International Conference on Functional Polymer Synthesis, Online, 2021年12月10日, 国外, 総会講演

国外　/　口頭

3.片岡一則, ナノテクノロジーが拓く未来医療　～体内で薬を運び、作り、操る分子技術の開発～, 遺伝子・デリバリー研究会第20回シンポジウム, 神奈川県横浜市, 2021年12月4日, 国内, 招待講演

国内　/　講演

4.K. Kataoka, Self-assembled supramolecular nanosystems for targeted therapy of intractable diseases, Nature Conference "Bio-Inspired Nanomaterials", Online, 2021年11月17日, 国外, 基調講演

国外　/　口頭

5.位髙啓史.　mRNAワクチン・mRNA医薬の開発と今後の展望．第37回日本DDS学会学術集会、シンポジウム3「ワクチン・核酸医薬・ナノDDSイノベーションの最前線」．2021年6月30日、国内、口頭

国内　/　口頭

6.位髙啓史．mRNA医薬を用いた新しい遺伝子治療の可能性．第24回日本ムコ多糖症研究会・日本ムコ多糖症患者家族の会 合同シンポジウム．2021年8月21日、国内、口頭

国内　/　口頭

7.位髙啓史．mRNA医薬品の開発と疾患治療への応用．東京理科大学研究推進機構総合研究院（RIST）核酸創薬研究部門第４回シンポジウム．2021年9月18日、国内、口頭

国内　/　口頭

8.位髙啓史．mRNA医薬の現状と今後の展望．ロシュWebinar「mRNAワクチンおよび医薬品の現状と今後の展望」．2021年10月7日、国内、口頭

国内　/　口頭

9.位髙啓史．mRNA医薬品の実用化．一般財団法人製剤機械技術学会 第31回大会．2021年10月15日、オンライン、国内、口頭

国内　/　口頭

10.位髙啓史．mRNA 医薬・mRNA ワクチンによる新しい創薬の可能性．第11回CSJ化学フェスタ2021（日本化学会秋季事業）2021年10月20日、国内、口頭

国内　/　口頭

11.福島雄大，今井英明，中冨浩文，齊藤延人，位髙啓史．mRNA医薬の神経保護治療応用：ナノミセルを用いたBDNF mRNAによる全脳虚血後海馬神経細胞死治療．第80回日本脳神経外科学会総会、国内、口頭

国内　/　口頭

12.位髙啓史．mRNA医薬品の開発と応用．第62回日本先天代謝異常学会学術集会　シンポジウム1「先天代謝異常症に対する新しい治療戦略」．2021年11月4日、国内、口頭

国内　/　口頭

13.Kendall Free, Hideyuki Nakanishi, Keiji Itaka. mRNAs Encoding Split Cytotoxic Proteins for Selective Cell Elimination Based on Specific Protein Detection．9th International mRNA Health Conference, 2021.11.9 国外、ポスター

国外　/　ポスター

14.位髙啓史．mRNA医薬・mRNAワクチンの開発と今後の課題．第85回日本皮膚科学会東京支部学術大会、2021年11月14日、国内、口頭

国内　/　口頭

15.位髙啓史．mRNA医薬・mRNAワクチンの過去・現在・未来．第36回Wakoワークショップ「核酸をベースとした免疫制御技術－mRNAワクチンの次へ－」．2021年11月16日、国内、口頭

国内　/　口頭

16.Keiji Itaka．mRNA medicine and mRNA vaccine: A new drug modality for various diseases. 14th International Symposium on Nanomedicine (ISNM 2021) joint with 11th Taiwan-Japan-Korea Nanomedicine Meeting. 2021.11.18，国外、口頭

国外　/　口頭

17.位髙啓史．mRNA 医薬・mRNA ワクチン開発と実用化．遺伝子・デリバリー研究会第20回シンポジウム．2021年12月4日、国内、口頭

国内　/　口頭

18.位髙啓史．mRNA医薬の実用化に必要とされるDDS．第7回日本筋学会学術集会、シンポジウム6「最先端の薬剤送達技術」．2021年12月11,12日、国内、口頭

国内　/　口頭

19.位髙啓史．メッセンジャーRNA（mRNA）を用いた新しい創薬・遺伝子治療．第131回SCE・Net技術懇談会、2022年2月5日、国内、口頭

国内　/　口頭

20.位髙啓史．mRNA創薬：ワクチン・医薬品への新展開．2022ライフサイエンス知財フォーラム．2022年2月18日、国内、口頭

国内　/　口頭

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.位髙啓史．mRNA医薬・ワクチンとは何か．日本薬学会・日本学術会議共同主催 公開シンポジウム「クスリのエキスパートが語る"よくわかる新型コロナウィルスワクチン"．2021年4月24日、国内

国内

2.位髙啓史．ｍRNAワクチン・ｍRNA医薬品とは何か？　日本学術会議 公開シンポジウム「新型コロナワクチンを正しく知る」．2021年7月17日、国内

国内

3.位髙啓史．メッセンジャーRNAはクスリにもなります．2021年度東京医科歯科大学公開講座「健康を考える」、2021年11月24日、国内

国内