AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

コア蛋白と相互作用する因子を分離・同定した。マウス抗preS1 mAbを樹立し、感染抑制を確認すると共にヒト化バージョンを作製した。
HBV・HCV重複感染を許容する細胞株の樹立し、効率的に感染することを確認した。新規抗HBV化合物 (Z)-5-((4'-(Naphthalen-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dioneをHBV侵入阻害剤として同定した。
HBVのendocytosis過程で、NTCPに加えてSR-B1が機能している可能性を示した。Myr47はNTCP以外にSR-B1やリン脂質とも相互作用することを示した。HBVのpolymerized albumin receptorが細胞への侵入に機能していることを見出した。
HBVエントリーに関わる亜鉛トランスポーターSLC30A1欠損による細胞内亜鉛濃度の上昇がHBV感染を抑制することを示した。亜鉛のキレート剤であるTPENをSLC30A1欠損細胞に処理するとHBVの感染抑制効果は消失することから、SLC30A1を介したHBV感染の抑制は、細胞内亜鉛濃度に依存している可能性が示唆された。
コアフコースの有無で機能が変化するEGF受容体(EGF-R)のシグナルがPhoSL添加で著明に抑制されることがわかった。EGF-RはHBV感染に重要な分子てして報告があり(PNAS, 2019)、今度その因果関係に関して検討する。
フコシル化が感染後のpgRNAの産生に関わること、シアリル化がHBV分泌に必要であることを示した。一方、HBV糖鎖の脱フコシル化、脱シアリル化は感染効率に影響を与えなかった。また、HBV感染を阻害する配糖体にシアリル化糖鎖を付加することで、その細胞毒性を劇的に改善できた。
PerlecanはcMET経路の活性化し、NTCP、PPARα発現を介してHBV感染に関わる。エンテカビル(ETV)とPerlecan発現抑制の併用治療がETV単独治療に比べ、pgRNAを有意に低下させ新規HBV治療法となる可能性を示した。
HBV発現プラスミドの急速静注によるマウスHBV産生モデルでIDO・TDO dual阻害剤（静岡県立大学から供与）はIDO/TDO活性化を抑制し、血中HBs抗原を優位に消失、同時にHBs抗体を獲得させた。IDO・TDO Dual阻害剤は抗体産生に関与する免疫細胞を特に活性化することでHBV排除を促進する可能性が示唆された。
網羅的膜プロテオミクス手法を用いて比較定量解析する系を確立し、PXB細胞内在性NTCPの相互作用分子地図、さらにHBV preSタンパク質とPXB細胞内在性分子の相互作用地図を作成した。また、NTCPの輸送活性測定系を用いて、新規化合物による胆汁酸輸送への影響を解析した。
高純度精製法の開発と結晶化条件のスクリーニングにより，世界で初めてHBV RTの結晶化に成功した。今後、RTの電子密度マップから結晶構造を最終決定し，抗HBV剤の開発に役立てる。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Ohsaki E, Suwanmanee Y, Ueda K. Chronic hepatitis B virus treatment strategies using polymerase inhibitor-based combination therapy. Viruses 13 (9): 1691(1-10) (2021)

2.Shuwanmanee, Y. and Ueda, K. Functional roles of GRP78 in Hepatitis B virus infectivity and antigen secretion.” Microbiology and Immunology 2021 doi: 10.1111/1348-0421.12876.

3.Md. Golzar Hossain, Yadarat Suwanmanee, Kaili Du and Keiji Ueda. Analysis of the physicochemical properties, replication and pathophysiology of a massively glycosylated hepatitis B virus HBsAg escape mutant. Viruses 2021, 13, 2328. https://doi.org/10.3390/v13112328

4.Tanaka T, Okuyama-Dobashi K, Motohashi R, Yokoe H, Takahashi K, Wiriyasermkul P, Kasai H, Yamashita A, Maekawa S, Enomoto N, Ryo A, Nagamori S, Tsubuki M, Moriishi K. Inhibitory effect of a novel thiazolidinedione derivative on hepatitis B virus entry. Antiviral Res. 194: 105165, 2021: doi:10.1016/j.antiviral.2021.105165.

5.Takagi K, Somiya M, Jung J, Iijima M, Kuroda S. Polymerized albumin receptor of hepatitis B virus for evading the reticuloendothelial system, Pharmaceuticals (Basel). 2021 Apr 25;14(5):408. doi: 10.3390/ph14050408.

6.Koide N, Fujita K, Kuroda S, Hinuma S. Binding of liposomes composed of phosphatidylcholine to scavenger receptor class B type 1 and its modulation by phosphatidic acid in HEK293T cells. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2021 Jun;1868,(7):119043. doi: 10.1016/j.bbamcr.2021.119043. Epub 2021 Apr 14.

7.Nanahara M, Chang Y-T, Somiya M, Kuroda S. HBV Pre-S1-Derived Myristoylated Peptide (Myr47): Identification of the Inhibitory Activity on the Cellular Uptake of Lipid Nanoparticles. Viruses. 2021 May 17;,13,(5):929. doi: 10.3390/v13050929.

8.Hinuma S, Fujita K, Kuroda S. Binding of nanoparticles harboring recombinant surface large protein of hepatitis B virus to scavenger receptor class B type 1. Viruses. 2021 Jul 10;13(7):1334. doi: 10.3390/v13071334.

9.Hinuma S, Kuroda S. Binding of Hepatitis B Virus Pre-S1 Domain-Derived Synthetic Myristoylated Peptide to Scavenger Receptor Class B Type 1 with Differential Properties from Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide. Viruses. 2022 Jan 7;14(1):105. doi: 10.3390/v14010105.

10.Ikemura N, Taminishi S, Inaba T, Arimori T, Motooka D, Katoh K, Kirita Y, Higuchi Y, Li S, Suzuki T, Itoh Y, Ozaki Y, Nakamura S, Matoba S, Standley DM, Okamoto T (corresponding author), Takagi J, Hoshino A, Engineered ACE2 counteracts vaccine-evading SARS-CoV-2 Omicron variant. Sci Transl Med, Accepted

11.Tanaka T, Saito A, Suzuki T, Miyamoto Y, Takayama K, Okamoto T, Moriishi K. Establishment of a stable SARS-CoV-2 replicon system for application in high-throughput screening. Antiviral Res. 2022 Mar;199:105268. doi:10.1016/j.antiviral.2022.105268.

12.Zhang H, Itoh Y, Suzuki T, Ihara KI, Tanaka T, Haga S, Enatsu H, Yumiya M, Kimura M, Takada A, Itoh D, Shibazaki Y, Nakao S, Yoshio S, Miyakawa K, Miyamoto Y, Sasaki H, Kajita T, Sugiyama M, Mizokami M, Tachibana T, Ryo A, Moriishi K, Miyoshi E, Kanto T, Okamoto T, Matsuura Y. Establishment of monoclonal antibodies broadly neutralize infection of hepatitis B virus. Microbiol Immunol. 2022 Jan 27. doi: 10.1111/1348-0421.12964.

13.Tsuji S, Minami S, Hashimoto R, Konishi Y, Suzuki T, Kondo T, Sasai M, Torii S, Ono C, Shichinohe S, Sato S, Wakita M, Okumura S, Nakano S, Matsudaira T, Matsumoto T, Kawamoto S, Yamamoto M, Watanabe T, Matsuura Y, Takayama K, Kobayashi T, Okamoto T, Hara E. SARS-CoV-2 infection triggers paracrine senescence and leads to a sustained senescence-associated inflammatory response. Nat Aging. 2022 Jan 25; 2:115-124. doi.org/10.1038/s43587-022-00170-7

14.Yoshida Y, Yoshio S, Yamazoe T, Mori T, Tsustui Y, Kawai H, Yoshikawa S, Fukuhara T, Okamoto T, Ono Y, Takahashi Y, Hashida R, Kawaguchi T, Taketomi A, Kanto T. Phenotypic Characterization by Single-Cell Mass Cytometry of Human Intrahepatic and Peripheral NK Cells in Patients with Hepatocellular Carcinoma. Cells. 2021 Jun 14;10(6):1495. doi: 10.3390/cells10061495.

15.Higuchi Y, Suzuki T, Arimori T, Ikemura N, Mihara E, Kirita Y, Ohgitani E, Mazda O, Motooka D, Nakamura S, Sakai Y, Itoh Y, Sugihara F, Matsuura Y, Matoba S, Okamoto T, Takagi J, Hoshino A. Engineered ACE2 receptor therapy overcomes mutational escape of SARS-CoV-2. Nat Commun. 2021 Jun 21; 12 (1):3802. doi: 10.1038/s41467-021-24013-y.

16.Liu Y, Soh WT, Kishikawa JI, Hirose M, Nakayama EE, Li S, Sasai M, Suzuki T, Tada A, Arakawa A, Matsuoka S, Akamatsu K, Matsuda M, Ono C, Torii S, Kishida K, Jin H, Nakai W, Arase N, Nakagawa A, Matsumoto M, Nakazaki Y, Shindo Y, Kohyama M, Tomii K, Ohmura K, Ohshima S, Okamoto T, Yamamoto M, Nakagami H, Matsuura Y, Nakagawa A, Kato T, Okada M, Standley DM, Shioda T, Arase H. An infectivity- enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies. Cell. 2021 Jun 24; 184 (13):3452-3466. e18. doi: 10.1016/j.cell.2021.05.032.

17.Hirano J, Yoshio S, Sakai Y, Songling L, Suzuki T, Itoh Y, Zhang H, Chen DV, Haga S, Oomori H, Kodama T, Maeda Y, Ono Y, Takahashi Y, Standley DM, Yamamoto M, Moriishi K, Moriya K, Kanto T, Takehara T, Koike K, Matsuura Y, Okamoto T. Hepatitis C virus modulates signal peptide peptidase to alter host protein processing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jun 1; 118 (22):e 2026184118. doi: 10.1073/pnas.2026184118.

18.Joshita S, Yamashita Y, Okamoto T, Usami Y, Sugiura A, Yamazaki T, Kakino A, Ota M, Sawamura T, Umemura T. Quantitative and qualitative lipid improvement with chronic hepatitis C virus eradication using direct-acting antivirals. Hepatol Res. 2021 Jul;51(7):758-766. doi: 10.1111/hepr.13666.

19.Roy MJ, Vom A, Okamoto T, Smith BJ, Birkinshaw RW, Yang H, Abdo H, White CA, Segal D, Huang DCS, Baell JB, Colman PM, Czabotar PE, Lessene G. Structure- Guided Development of Potent Benzoylurea Inhibitors of BCL-XL and BCL-2. J Med Chem. 2021 May 13; 64 (9):5447-5469. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01771.

20.Fujita K, Hatano K, Hashimoto M, Tomiyama E, Miyoshi E, Nonomura N, Uemura H. Fucosylation in Urological Cancers. Int J Mol Sci. 2021 Dec 11; 22( 24):1 3333. doi: 10.3390/ijms222413333. PMID: 34948129

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.PAタグ化HBVpolをもつ組換えHBV粒子産生とHBVpol発現・機能動態追跡の試み．森田千晴、和田真実、上田啓次．第68回日本ウイルス学会学術集会、2021/11/16-18、口頭.

不明　/　口頭

2.How does the ATPase domain of GRP78 impact the hepatitis B virus life cycle? Yadarat Suwanmanee and Keiji Ueda. 第68回日本ウイルス学会学術集会、2021/11/16-18、ポスター.

不明　/　ポスター

3.Regulation of HBV RNAs by nonsense-mediated mRNA decay pathway controls viral replication. Masami Wada and Keiji Ueda. 第68回日本ウイルス学会学術集会、2021/11/16-18、口頭.

不明　/　口頭

4.Transient and stable replicon systems of SARS-CoV-2 for drug screening. 田中智久、岡本徹、葛西宏威、山下篤哉、森石恆司. 第68回日本ウイルス学会総会 2021/11/16、国内、口頭

国内　/　口頭

5.Identification of antiviral agents targeting HBV Enhancer I-X promoter. 山下篤哉、葛西宏威、田中智久、大津直樹、赤池康範、森石恆司. 第68回日本ウイルス学会総会 2021/11/16、国内、口頭

国内　/　口頭

6.Cross-species transmission of rat hepacivirus and its adaptation to mouse. 大津直樹、田中智久、山下篤哉、葛西宏威、赤池康範、森石恆司. 第68回日本ウイルス学会総会 2021/11/16、国内、口頭.

国内　/　口頭

7.Regulatory mechanism of polycomb suppressive complex 1 activity by HCV infection. 葛西宏威、山下篤哉、田中智久、赤池康範、大津直樹、森石恆司. 第68回日本ウイルス学会総会 2021/11/16、国内、口頭.

国内　/　口頭

8.Identification of the host factor involved in Hepatitis B virus infection, Akira Takada, Yumi Itoh, Tatsuya Suzuki, Toru Okamoto, Th1 19th Awaji International Forum on Infection and Immunity, 2021/9/28-30, 国内, ポスター.

国内　/　ポスター

9.マクロファージのコアフコシル化が非アルコール性脂肪肝炎病態進展に及ぼす影響上田美薫、松本 陸、松野衣里子、橋本紗弥、高松真二、鎌田佳宏、三善英知. 第67回 日本生化学会 近畿支部会2021年5/29 奈良先端大学, 国内、口頭.

国内　/　口頭

10.新しい糖鎖バイオマーカー10-7G値は喫煙によって増加する　川口瑠惟、坂田菜摘、森下康一、本岡　渓、山田桃子、高松真二、鎌田佳宏、新谷　康、三善英知. 第67回日本生化学会 近畿支部会2021年5/29 奈良先端大学, 国内、口頭（優秀発表賞）.

国内　/　口頭

11.大腸がん細胞株HCT116におけるハプトグロビンと上皮間葉転換の関係　林原歩武、森下康一、高松真二、鎌田佳宏、三善英知. 第67回日本生化学会 近畿支部会2021年5/29 奈良先端大学, 国内、口頭.

国内　/　口頭

12.膵癌におけるEnterococcus faecalisの関与.下坂宗史、野田愛美香、糸山幸来、前川友裕、高松真二、鎌田佳宏、三善英知. 第67回日本生化学会 近畿支部会2021年5/29 奈良先端大学, 国内、口頭.

国内　/　口頭

13.非アルコール性脂肪肝炎モデルにおけるMac-2 binding protein の意義. 西村陸大、橋本紗弥、内藤有紀子、松本　陸、高松真二、鎌田佳宏、三善英知.第67回日本生化学会 近畿支部会2021年5/29 奈良先端大学, 国内、口頭.

国内　/　口頭

14.TRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand)の感受性を制御する糖鎖構造とそのメカニズムの解明　福岡智哉、森脇健太、小松未稀、高松真二、近藤純平、井上正宏、宮本泰豪、三善英知. 第21回関西グライコサイエンスフォーラム 2021年5月22日 大阪市大 オンライン、国内、口頭.

国内　/　口頭

15.Fluorescent thin-shell polymeric nanoparticles for enhanced FRET imaging of cell-surface protein-specific sialylation. Tingbi Zhao, Tsukuru Masuda, Eiji Miyoshi, and Madoka Takai. 第70回高分子学会年次大会 オンライン　021年5/26、国内、口頭.

国内　/　口頭

16.Detection of fucosylated haptoglobin using the 10-7G antibody as a biomarker for evaluating endoscopic remission in ulcerative colitis. Eiji Miyoshi. 3rd Australasian Glycoscience Symposium (3rd AGS) Binding Glycobiology and Glycotechnology to Glycoproteomics/Glycomics and then Glycoinformatics. 2021年6月3-4日 Hiroshima オンライン 国際学会（招待講演）

不明　/　講演

17.慢性膵炎を引き起こすEnterococcus faecalisの性状解析.下坂宗史、野田愛美香、川口瑠惟、糸山幸来、高松真二、元岡大祐、中村昇太光藤　傑、秋田裕史、岩上佳史、鎌田佳宏、江口英利、三善英知. 第52回日本膵臓学会 ハイブリッド、グランドニッコー台場 2021年9/22、国内、口頭.

国内　/　口頭

18.Enterococcus faecalisが慢性膵炎を引き起こすメカニズムに関する検討. 川口瑠惟、野田愛美香、下坂宗史、森下康一、高松真二、光藤　傑、秋田裕史、岩上佳史、鎌田佳宏、江口英利、三善英知. 第52回日本膵臓学会 ハイブリッド、グランドニッコー台場 2021年9/22、国内、口頭.

国内　/　口頭

19.腫瘍微小環境におけるMac-2bpの機能の検討　西村陸大、小松未稀、福岡智哉、高松真二、近藤純平、鎌田佳宏、三善英知.第40回日本糖質学会年会 2021年10月27-29日 鹿児島県民交流会館（鹿児島）国内、ポスター発表.

国内　/　ポスター

20.プロハプトグロビンは、炎症性腸疾患の病態生理に関わる機能的バイオマーカーである.林原歩武、本岡　渓、森下康一、高松真二、新﨑信一郎、近藤純平、竹原徹郎、三善英知. 第40回日本糖質学会年会 2021年10月27-29日 鹿児島県民交流会館（鹿児島）国内、ポスター発表.

国内　/　ポスター