AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

新規アジュバントのスクリーニング法の構築を引き続き行い、in vivoにおけるアジュバント効果に関連するパラメーターを機械学習により同定した。さらにアジュバント単剤による抗腫瘍効果および感染症予防に関する作用機序を明らかとした。また、マラリア感染における獲得免疫応答誘導に重要な遺伝子を明らかとし、ワクチンによる獲得免疫応答誘導にも関与していることを明らかとした。企業との共同研究も進め、新規アジュバントの作用機序解析を引き続き行なった。
IL-33依存性の経鼻アジュバントの作用機序解析を進めている。IL-33と抗原の投与により縦隔リンパ節でIgA産生細胞が誘導され、肺内にIgAが認められた。このIgA誘導は２型自然リンパ球（ILC2）の欠損およびIL-13欠損により低下することから、Il-33によるIgAの誘導にはIL-33→ILC2→IL-13が重要であると考えられた。また、IL-1誘導型の低分子経鼻アジュバントの解析についてはネクロトーシスが重要であることを認めており、RIPK3欠損により低分子経鼻アジュバントによる細胞死は抑えられ、さらにアジュバント活性の低下も認められた。
腸内細菌由来物質などをシーズとしたアジュバント開発として、本年度は、小腸パイエル板組織内共生細菌であるアルカリゲネス菌の菌体成分リピドAについて、これまでに報告している肺炎球菌の呼吸器感染を防御できる経鼻ワクチンに加えて、インフルエンザ桿菌に対するワクチンのアジュバントとしても有用であることを明らかにした。さらに、本成果をもとに、企業と共同で非臨床試験を開始し、実用化に向けた研究を進めると共に、研究用試薬としても販売が開始されている。
抗酸菌分泌抗原Ag85Bをアジュバントとして組み込んだアジュバント組み込みエイズウイルスはカニクイザル体内で完全に排除された。この排除されたカニクイザルに強毒株エイズウイルスを接種したところ、14頭の接種カニクイザルのうち、12頭の血漿中ウイルスが検出限界以下になり、8頭においてはプロバイラルDNAも消失していた。以上のようにアジュバントの効果により、完全なエイズウイルス排除が可能な免疫反応の誘導が確認された。
アジュバントデータベースの高度化を目的として、フロントエンドwebアプリケーションフレームワークを最新技術に置き換える改良を進めた。これにより、データ解析時のセットアップやデータ格納がより簡便なシステムとなっている。更に、アジュバントデータベースの公開に向けた準備として、ユーザーロール別にアクセス制限をかける仕様に変更した。アジュバントデータベース上にWGCNA（weighted gene co-expression network analysis）による解析機能を実装した。本研究成果により、アジュバントデータベースの幅広い活用が可能になる。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Temizoz B., Hioki K., Kobari S., Jounai N., Kusakabe T., Lee Michelle S. J., Coban C., Kuroda E., Ishii KJ., Immunological mechanisms underlying synergistic anti-tumor activities involving activation of TLR9 and STING. Int Immunol 2022, in press.

2.Hioki k., Hayashi T., Natsume-Kitatani Y., Kobiyama K., Temizoz B., Negishi H., Kawakami H., Fuchino H., Kuroda E., Coban C., Kawahara N., Ishii KJ., Machine learning-assisted screening of vaccine adjuvants. Front Immunol 2022, in press.

3.Okada H, Takahashi K, Yaku H, Kobiyama K, Iwaisako K, Zhao X, Shiokawa M, Uza N, Kodama Y, Ishii KJ, Seno H. In situ vaccination using unique TLR9 ligand K3-SPG induces long-lasting systemic immune response and synergizes with systemic and local immunotherapy. Sci Rep. 2022 Feb 8;12(1):2132. doi: 10.1038/s41598-022-05702-0.

4.Lee MSJ, Inoue T, Ise W, Matsuo-Dapaah J, Wing JB, Temizoz B, Kobiyama K, Hayashi T, Patil A, Sakaguchi S, Simon AK, Bezbradica JS, Nagatoishi S, Tsumoto K, Inoue JI, Akira S, Kurosaki T, Ishii KJ, Coban C. B cell-intrinsic TBK1 is essential for germinal center formation during infection and vaccination in mice. J Exp Med. 2022 Feb 7;219(2):e20211336. doi: 10.1084/jem.20211336. Epub 2021 Dec 15. PMID: 34910106

5.Nakagawa T, Tanino T, Onishi M, Tofukuji S, Kanazawa T, Ishioka Y, Itoh T, Kugimiya A, Katayama K, Yamamoto T, Nagira M, ＊Ishii KJ. S-540956, a CpG Oligonucleotide Annealed to a Complementary Strand With an Amphiphilic Chain Unit, Acts as a Potent Cancer Vaccine Adjuvant by Targeting Draining Lymph Nodes. Front Immunol. 2021 Dec 23;12:803090. doi: 10.3389/fimmu.2021.803090. eCollection 2021. PMID: 35003132 Free PMC article.

6.Matsuo-Dapaah J, Lee MSJ, Ishii KJ, Tainaka K, Coban C. Using a new three-dimensional CUBIC tissue-clearing method to examine the brain during experimental cerebral malaria. Int Immunol. 2021 Oct 29;33(11):587-594. doi: 10.1093/intimm/dxab060. PMID: 34455438

7.Temizoz B, Ishii KJ. Type I and II interferons toward ideal vaccine and immunotherapy. Expert Rev Vaccines. 2021 May;20(5):527-544. doi: 10.1080/14760584.2021.1927724. Epub 2021 Jun 9. PMID: 33993812 Review.

8.Nagatake T., Kishino S., Urano E., Murakami H., Kitamura N., Konishi K., Ohno H., Tiwari P., Morimoto S., Node E., Adachi J., Abe Y., Isoyama J., Sawane K., Honda T., Inoue A., Uwamizu A., Matsuzaka T., Miyamoto Y., Hirata S.I., Saika A., Shibata Y., Hosomi K., Matsunaga A., Shimano H., Arita M., Aoki J., Oka M., Matsutani A., Tomonaga T., Kabashima K., Miyachi M., Yasutomi Y., Ogawa J., and *Kunisawa J., Intestinal microbe-dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice and cynomolgus macaques. Mucosal Immunol 15(2):289-300, 2022 (doi: 10.1038/s41385-021-00477-5.)

9.Liu Z., Hosomi K., Shimoyama A., Yoshii K., Sun X., Lan H., Wang Y., Yamaura H., Kenneth D., Saika A., Nagatake T., Kiyono H., Fukase K., and *Kunisawa J., Chemically synthesized Alcaligenes lipid A as an adjuvant to augment immune responses to Haemophilus Influenzae type B conjugate vaccine. Front Pharmacol 12:763657, 2021 (doi: 10.3389/fphar.2021.763657.)

10.Wang Y., Hosomi K., Shimoyama A., Yoshii K., Nagatake T., Fujimoto Y., Kiyono H., Fukase K., and *Kunisawa J., Lipopolysaccharide derived from the lymphoid-resident commensal bacteria Alcaligenes faecalis functions as an effective nasal adjuvant to augment IgA antibody and Th17 cell responses. Front Immunol 12:699349, 2021 (doi: 10.3389/fimmu.2021.699349)

11.Matsuzaki C., Nakashima Y., Endoc I., Tomabechi Y., Higashimura Y., Itonorie S., Hosomi K., Kunisawa J., Yamamoto K., Hisa K., Enzymatically synthesized exopolysaccharide of a probiotic strain Leuconostoc mesenteroides NTM048 shows adjuvant activity to promote IgA antibody responses. Gut Microbes 13(1):194909, 2021 (doi: 10.1080/19490976.2021.1949097)

12.Nagatake T., Shibata Y., Morimoto S., Node E., Sawane K., Hirata S.I., Adachi J., Abe Y., Isoyama J., Saika A., Hosomi K., Tomonaga T., and *Kunisawa J., 12-hydroxyeicosapentaenoic acid inhibits foam cell formation and ameliorates high-fat diet-induced pathology of atherosclerosis in mice. Sci Rep 11(1):10426, 2021 (doi: 10.1038/s41598-021-89707-1.)

13.Miyoshi Y., Saika A., Nagatake T., Matsunaga A., Kunisawa J., Katakura Y., Yamasaki-Yashiki S., Mechanisms underlying enhanced IgA production in Peyer's patch cells by membrane vesicles derived from Lactobacillus sakei. Biosci Biotechnol Biochem 85(6): 536-1545, 2021 (doi: 10.1093/bbb/zbab065.)

14.Shimoyama A., Di Lorenzo F., Yamaura H., Mizote K., Palmigiano A., Pither M.D., Speciale I., Uto T., Masui S., Sturiale L., Garozzo D., Hosomi K., Shibata N., Kabayama K., Fujimoto Y., Silipo A., Kunisawa J., Kiyono H., Molinaro A., Fukase K., Lipopolysaccharide from gut-associated lymphoid tissue-resident Alcaligenes faecalis: complete structure determination and chemical synthesis of its lipid As. Angew Chem Int Ed Engl 60(18): 10023-10031, 2021 (doi: 10.1002/anie.202012374)

15.Urano E, Okamura T, Kamitani W, Kawaoka Y, Yasutomi Y. Comparison of young and elderly COVID-19 cynomolgus macaque models reflecting human COVID-19 pathological conditions. J Translational and Regulatory Science (TRS) in press

16.Okamura T, Shimizu Y, Asaka MN, Kanuma T, Tsujimura Y, Yamamoto T, Matsuo K, Yasutomi Y. Long-term protective immunity induced by an adjuvant-containing live-attenuated AIDS virus. NPJ Vaccines. 2021 Oct 22;6(1):124. doi: 10.1038/s41541-021-00386-5.

17.Urano E, Okamura T, Ono C, Ueno S, Nagata S, Kamada H, Higuchi M, Furukawa M, Kamitani W, Matsuura Y, Kawaoka Y, Yasutomi Y. COVID-19 cynomolgus macaque model reflecting human COVID-19 pathological conditions. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Oct 26;118(43):e2104847118. doi: 10.1073/pnas.2104847118.

18.Asaka MN, Utsumi D, Kamada H, Nagata S, Nakachi Y, Yamaguchi T, Kawaoka Y, Kuba K, Yasutomi Y. Highly susceptible SARS-CoV-2 model in CAG promoter-driven hACE2-transgenic mice. JCI Insight. 2021 Oct 8;6(19):e152529. doi: 10.1172/jci.insight.152529.

19.Yamaguchi T, Hoshizaki M, Minato T, Nirasawa S, Asaka MN, Niiyama M, Imai M, Uda A, Chan JF, Takahashi S, An J, Saku A, Nukiwa R, Utsumi D, Kiso M, Yasuhara A, Poon VK, Chan CC, Fujino Y, Motoyama S, Nagata S, Penninger JM, Kamada H, Yuen KY, Kamitani W, Maeda K, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba K. ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury. Nat Commun. 2021 Nov 23;12(1):6791. doi: 10.1038/s41467-021-27097-8.

20.Koinuma S, Shimozawa N, Yasutomi Y, Kimura N. Aging induces abnormal accumulation of Aβ in extracellular vesicle and/or intraluminal membrane vesicle-rich fractions in nonhuman primate brain. Neurobiol Aging. 2021 Oct;106:268-281. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2021.06.022. Epub 2021 Jul 5.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.石井健、「Immunology of nucleic acid-based vaccine and adjuvant」2021年6月30日　WARM Session 1 Ajuvant, Vaccine Response and COVID-19 pahogenesis （Web）国際, 招待講演

不明　/　講演

2.石井健、「How to make vaccine available in 100 days from Japan to the world?」2021年10月１日　CEPI Technical Workshop in Japan（Web）国際, 招待講演

不明　/　講演

3.石井健、「Vaccines and alternative approaches for COVID-19 and AMR」2021年10月6日　Pandemic Preparedness Fall 2021 （Web）国際, 招待講演

不明　/　講演

4.石井健、「D35 Project」2021年10月20日　GHIT Fund-PDPsウェビナーシリーズ（Web）国際, 招待講演

不明　/　講演

5.石井健、「mRNA vaccine and beyond How to make vaccine available in 100 days?」2021年11月3日　2nd ASEAN Webinar Series with Expert Panel on COVID-19 Response（Web）国際, 招待講演

不明　/　講演

6.石井健、「Destructive innovation of vaccine R&D during COVID-19 era」2021年11月17日　ACT/JSOT joint symposium（Web）国際, 招待講演

不明　/　講演

7.石井健、「How to make vaccine available in 100 days from Japan to the world in need?」2022年1月27日　CEPIセミナー（Web）国際, 招待講演

不明　/　講演

8.石井健、「コロナ禍で起きたワクチン開発研究のカンブリア紀」2022年3月18日　東京大学統合ゲノム医科学情報研究機構シンポジウム（Web）国内, 招待講演

国内　/　講演

9.石井健、「国産の新型コロナウイルスワクチンいついて」2022年3月15日　ラジオNIKKEI放送「医学講座」（事前収録）国内, 招待講演

国内　/　講演

10.石井健、「コロナ化が生んだワクチン開発研究のカンブリア紀と進化の行方」2022年3月14日　日本ケミカルバイオロジー学会・産学連携委員会「ケミカルバイオロジーの技術革新」2021年度・第4回定例会（Web）国内, 招待講演

国内　/　講演

11.石井健、「ポストコロナ時代を見据えた新次元ワクチン開発研究」2022年3月7日　東京医科歯科大学 大学院特別講義（Web）国内, 招待講演

国内　/　講演

12.石井健、「これからのワクチンデザイン」2022年3月1日　戦略研究会（東京）国内, 招待講演

国内　/　講演

13.石井健、「コロナ禍で進むワクチン開発研究の革命」2022年2月28日　司法研修所　令和3年度基盤研究会7（感染症と社会）（Web）国内, 招待講演

国内　/　講演

14.石井健、「これからのワクチンデザイン」2022年2月28日　第７回医薬品開発協議会（Web）国内, 招待講演

国内　/　講演

15.石井健、「コロナ禍で進むワクチン開発研究の革命ｍRNAワクチンを中心に」2022年2月25日　第9回JMACシンポジウム（Web）国内, 招待講演

国内　/　講演

16.石井健、「コロナ禍で進んだワクチン研究開発の破壊的イノベーション-ｍRNAワクチンの次は」2022年2月19日　第56回緑膿菌感染症研究会　講演（Web）国内, 招待講演

国内　/　講演

17.石井健、「コロナ禍で進むワクチン開発研究の革命とそこから生まれる基礎研究」2022年2月9日　大阪府立大学大学院　2021年度獣医学専攻「集談会」（Web）国内, 招待講演

国内　/　講演

18.石井健、「これからのワクチンデザイン」2022年2月4日　先端創薬科学講座セミナーコース　講演（Web）国内, 招待講演

国内　/　講演

19.石井健、「コロナ禍で進むワクチン開発研究の破壊的イノベーション」2022年１月28日　杉並内科医会学術講演会（東京）国内, 招待講演

国内　/　講演

20.石井健、「ワクチンのいろはと近未来」2022年１月28日　AMEDワクチン勉強会②（Web）国内

国内　/　

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.國澤純、あなたのお腹はどう？腸内環境から眺める健康社会の近未来像　健都における「共創」の取組と入居事業者による講演会（オンライン、2022年3月18日）招待講演

不明

2.國澤純、生体防御システムとしての粘膜免疫と食品～免疫調整に欠かせない食品成分とその働き～　日経BPセミナー（オンライン、2021年12月15日）招待講演

不明

3.國澤純、腸内環境から考える健康社会の未来像　大阪商工会議所 定例朝食懇談会（オンライン、2021年11月5日）招待講演

不明

4.國澤純、あなたのお腹は大丈夫？腸から考えるこれからの健康未来　Visionary農芸化学100シンポジウム市民フォーラム（オンライン、2021年9月18日）招待講演

不明

5.國澤純、腸内環境から考えるウェルビーイング社会の近未来　第37回 Tonomachi Cafeセミナー（オンライン、2021年9月2日）招待講演

不明

6.黒田悦史、ワクチンの影の立役者、「アジュバント」のお話、西宮市民対象講座「インターカレッジ西宮」、兵庫、2021/4/20、国内

国内