AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

理研で収集した82家系および藤田医科大学の10家系に既報家系を加えた双極性障害354家系における全エクソームデータの解析を行った。患者では、一般人口では機能喪失変異が少ない遺伝子にデノボ変異が多く、デノボ変異はシナプスやイオンチャネルなどの遺伝子に多かった。一細胞RNAシーケンスのデータとの比較により、デノボ変異が見られる遺伝子が、特定の興奮性神経細胞に高発現する遺伝子群に多いことがわかった。また、体細胞変異は、神経発達障害の原因遺伝子に多かった。
双極型統合失調感情障害に関して不一致な一卵性双生児より樹立したiPS細胞から脳オルガノイドを作成し、シングルセルRNAシーケンスにより解析を行った。その結果、患者では大脳皮質様構造が小さく、GABA神経細胞への分化が亢進しており、これらはWntシグナリングの低下によるものであり、Wntシグナリングを活性化するリチウムにより改善した。
双極性障害に腎疾患を伴う家系の連鎖解析で、NTRK1（神経栄養因子受容体）遺伝子のミスセンス変異を同定し、この変異を持つ患者由来iPS細胞およびこの変異を模した脳特異的ノックインマウスを作成し、解析した。その結果、この変異を持つマウスはコリンエステラーゼ阻害薬投与後、尾懸垂試験において無動時間の延長という抑うつ関連行動が見られ、海馬神経細胞で、神経突起の減少が認められた。患者由来iPS細胞でも、神経突起の減少が見られた。
双極性障害を高頻度に伴うミトコンドリア病の原因遺伝子POLG（ポリメラーゼγ）の変異マウスが反復性うつ状態を示すことから、その原因を探求するため、ミトコンドリアDNAの変異スペクトラムを次世代シーケンサーで網羅的に解析し、フェノタイプの原因部位と考えられる視床室傍核では、欠失に加え、点変異やコントロール領域のマルチマーも多いことがわかり、これらがフェノタイプに関連している可能性が示唆された。
双極性障害患者死後脳より、神経細胞核を単離し、網羅的DNAメチル化解析を行った。その結果、双極性障害では全体に低メチル化状態にある一方、神経機能に重要な遺伝子は高メチル化を示し、見出されたDNAメチル化変化は、神経細胞株で気分安定薬により生じた変化とは逆方向であった。DNAメチル化状態が変化していた領域は、双極性障害のゲノムワイド関連解析で関連が報告されたゲノム領域に多かった。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Decreased DNA methylation at promoters and gene-specific neuronal hypermethylation in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder Miki Bundo, Junko Ueda, Yutaka Nakachi, Kiyoto Kasai, Tadafumi Kato, Kazuya Iwamoto Molecular Psychiatry 2021年4月20日

2.Unbiased PCR-free spatio-temporal mapping of the mtDNA mutation spectrum reveals brain region-specific responses to replication instability.Emilie Kristine Bagge, Noriko Fujimori-Tonou, Mie Kubota-Sakashita, Takaoki Kasahara, Tadafumi Kato BMC Biology 18(1) 150 - 150 2020年12月

3.Ntrk1 mutation co-segregating with bipolar disorder and inherited kidney disease in a multiplex family causes defects in neuronal growth and depression-like behavior in mice Kazuo Nakajima, Alannah Miranda, David W. Craig, Tatyana Shekhtman, Stanislav Kmoch, Anthony Bleyer, Szabolcs Szelinger, Tadafumi Kato, John R. Kelsoe Translational Psychiatry 10(1) 407 - 407 2020年12月

4.Developmental excitation-inhibition imbalance underlying psychoses revealed by single-cell analyses of discordant twins-derived cerebral organoids.Tomoyo Sawada, Thomas E Chater, Yohei Sasagawa, Mika Yoshimura, Noriko Fujimori-Tonou, Kaori Tanaka, Kynon J M Benjamin, Apua C M Paquola, Jennifer A Erwin, Yukiko Goda, Itoshi Nikaido, Tadafumi Kato Molecular psychiatry 25(11) 2695 - 2711 2020年11月

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.年輪の会講演会　双極性障害抑うつエピソードの治療の進歩　加藤忠史　2020年7月5日　スクエア荏原

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2.精神疾患動態研究チーム20周年記念オンラインライブシンポジウム　「双極性障害の原因解明を目指して～精神疾患動態研究チーム20年の成果と今後の展望」加藤忠史 2020年10月4日　（参加者900名以上）

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