AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

研究開発代表者は、本課題において大阪大学や理化学研究所などの研究開発分担者と連携して、2型糖尿病の症例について、2019年度に算出した600症例の全ゲノムシークエンスデータについて、全ゲノムシークエンスのデータを用いた関連解析や、参照パネルとして活用した既存のゲノムワイド関連解析の再解析を進めた。また、2型糖尿病および対照群を合わせて300症例のメタボローム解析において、年齢、性別などで補正して合併症の有無と代謝物の関連について多変量解析を実施し、合併症の発症につながる既報のバイオマーカーに加えて、新たなバイオマーカーの候補を見出した。
研究開発代表者は、大阪大学や理化学研究所などの研究開発分担者と協同で、東アジアにおける23の全ゲノム関連解析を統合して、約8万症例の2型糖尿病と、約36万症例の対照群を用いて解析を実施した(Nature, 2020, 582, 240-245)。2型糖尿病の症例数において、欧米人を超えて世界最大の解析を実施した。2型糖尿病と関連する183の遺伝子領域が認められ、61が新規領域であった。隣接する独立した複数の関連バリアントにおいて、膵臓のランゲルハンス島、皮下脂肪、骨格筋など異なる組織で、異なる遺伝子の発現との関連が認められ、ゲノムによる代謝制御のメカニズムが示唆された。さらに研究開発代表者は、2,868のクロマチン免疫沈降シーケンスのデータを解析し、GWASで検出された変異がどの転写因子の結合部位に集積しているかを評価した結果、2型糖尿病発症に関与する転写因子の候補としてFOXA2を同定した（Nature Genetics, 2020, 52, 669-679）。また研究開発代表者は、糖尿病と関連する遺伝子領域が、すい臓がんにおいて同様に関連することを見出して、両疾患に共通の遺伝素因と考えられた（Nature Commun., 2020, 11, 3175）。研究開発代表者は、琉球大学や理化学研究所などの研究開発分担者と協同で、糖尿病網膜症について1万症例を超える全ゲノム関連解析を実施して、糖尿病網膜症と関連する新規の2領域を同定した（Human Molecular Genetics, 2021, published online）。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Spracklen CN‡, Horikoshi M‡, Kim YJ‡, Lin K‡, Bragg F, Moon S, Suzuki K, Tam CHT, Tabara Y, Kwak SH, Takeuchi F, Long J, Lim VJY, Chai JF, Chen CH, Nakatochi M, Yao J, Choi HS, Iyengar AK, Perrin HJ, Brotman SM, van de Bunt M, Gloyn AL, Below JE, Boehnke M, Bowden DW, Chambers JC, Mahajan A, McCarthy MI, Ng MCY, Petty LE, Zhang W, Morris AP, Adair LS, Akiyama M, Bian Z, Chan JCN, Chang LC, Chee ML, Chen YI, Chen YT, Chen Z, Chuang LM, Du S, Gordon-Larsen P, Gross M, Guo X, Guo Y, Han S, Howard AG, Huang W, Hung YJ, Hwang MY, Hwu CM, Ichihara S, Isono M, Jang HM, Jiang G, Jonas JB, Kamatani Y, Katsuya T, Kawaguchi T, Khor CC, Kohara K, Lee MS, Lee NR, Li L, Liu J, Luk AO, Lv J, Okada Y, Pereira MA, Sabanayagam C, Shi J, Shin DM, So WY, Takahashi A, Tomlinson B, Tsai FJ, van Dam RM, Xiang YB, Yamamoto K, Yamauchi T, Yoon K, Yu C, Yuan JM, Zhang L, Zheng W, Igase M, Cho YS, Rotter JI, Wang YX, Sheu WHH, Yokota M, Wu JY, Cheng CY, Wong TY, Shu XO, Kato N, Park KS, Tai ES, Matsuda F, Koh WP, Ma RCW, Maeda S, Millwood IY, Lee J, Kadowaki T*, Walters RG*, Kim BJ*, Mohlke KL*, Sim X*, 共同筆頭著者‡, 共同責任著者*, Identification of type 2 diabetes loci in 433,540 East Asian individuals, Nature. 582, 240-245, 2020. doi: 10.1038/s41586-020-2263-3

2.Ishigaki K, Akiyama M, Kanai M, Takahashi A, Kawakami E, Sugishita H, Sakaue S, Matoba N, Low SK, Okada Y, Terao C, Amariuta T, Gazal S, Kochi Y, Horikoshi M, Suzuki K, Ito K, Koyama S, Ozaki K, Niida S, Sakata Y, Sakata Y, Kohno T, Shiraishi K, Momozawa Y, Hirata M, Matsuda K, Ikeda M, Iwata N, Ikegawa S, Kou I, Tanaka T, Nakagawa H, Suzuki A, Hirota T, Tamari M, Chayama K, Miki D, Mori M, Nagayama S, Daigo Y, Miki Y, Katagiri T, Ogawa O, Obara W, Ito H, Yoshida T, Imoto I, Takahashi T, Tanikawa C, Suzuki T, Sinozaki N, Minami S, Yamaguchi H, Asai S, Takahashi Y, Yamaji K, Takahashi K, Fujioka T, Takata R, Yanai H, Masumoto A, Koretsune Y, Kutsumi H, Higashiyama M, Murayama S, Minegishi N, Suzuki K, Tanno K, Shimizu A, Yamaji T, Iwasaki M, Sawada N, Uemura H, Tanaka K, Naito M, Sasaki M, Wakai K, Tsugane S, Yamamoto M, Yamamoto K, Murakami Y, Nakamura Y, Raychaudhuri S, Inazawa J, Yamauchi T, Kadowaki T, Kubo M, Kamatani Y, Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility loci across different diseases. Nat Genet, 2020, 52, 669-679. doi: 10.1038/s41588-020-0640-3

3.Lin Y, Nakatochi M, Hosono Y, Ito H, Kamatani Y, Inoko A, Sakamoto H, Kinoshita F, Kobayashi Y, Ishii H, Ozaka M, Sasaki T, Matsuyama M, Sasahira N, Morimoto M, Kobayashi S, Fukushima T, Ueno M, Ohkawa S, Egawa N, Kuruma S, Mori M, Nakao H, Adachi Y, Okuda M, Osaki T, Kamiya S, Wang C, Hara K, Shimizu Y, Miyamoto T, Hayashi Y, Ebi H, Kohmoto T, Imoto I, Kasugai Y, Murakami Y, Akiyama M, Ishigaki K, Matsuda K, Hirata M, Shimada K, Okusaka T, Kawaguchi T, Takahashi M, Watanabe Y, Kuriki K, Kadota A, Okada R, Mikami H, Takezaki T, Suzuki S, Yamaji T, Iwasaki M, Sawada N, Goto A, Kinoshita K, Fuse N, Katsuoka F, Shimizu A, Nishizuka SS, Tanno K, Suzuki K, Okada Y, Horikoshi M, Yamauchi T, Kadowaki T, Yu H, Zhong J, Amundadottir LT, Doki Y, Ishii H, Eguchi H, Bogumil D, Haiman CA, Le Marchand L, Mori M, Risch H, Setiawan VW, Tsugane S, Wakai K, Yoshida T, Matsuda F, Kubo M, Kikuchi S, Matsuo K, Genome-wide association meta-analysis identifies GP2 gene risk variants for pancreatic cancer, Nat Commun. 2020, 11, 3175. doi: 10.1038/s41467-020-16711-w

4.Hosoe J, Miya F, Kadowaki H, Fujiwara T, Suzuki K, Kato T, Waki H, Sasako T, Aizu K, Yamamura N, Sasaki F, Kurano M, Hara K, Tanaka M, Ishiura H, Tsuji S, Honda K, Yoshimura J, Morishita S, Matsuzawa F, Aikawa SI, Boroevich KA, Nangaku M, Okada Y, Tsunoda T, Shojima N, Yamauchi T, Kadowaki T, Clinical usefulness of multigene screening with phenotype-driven bioinformatics analysis for the diagnosis of patients with monogenic diabetes or severe insulin resistance. Diabetes Res Clin Pract. 2020 Nov;169:108461. Epub 2020 Sep 22. doi: 10.1016/j.diabres.2020.108461

5.Imamura M, Takahashi A, Matsunami M, Horikoshi M, Iwata M, Araki SI, Toyoda M, Susarla G, Ahn J, Park KH, Kong J, Moon S, Sobrin L, Yamauchi T, Tobe K, Maegawa H, Kadowaki T, Maeda S, Genome-Wide Association Studies Identify Two Novel Loci Conferring Susceptibility to Diabetic Retinopathy in Japanese Patients with Type 2 Diabetes. Hum Mol Genet. 2021 Feb 19:ddab044. Online ahead of print. doi: 10.1093/hmg/ddab044

6.綿田裕孝、今川彰久、植木浩二郎、金子至寿佳、成瀬桂子、原 一雄、南 昌江、矢部大介、山内敏正、脇嘉代、第4次糖尿病対策5か年計画，日本糖尿病学会，2020, www.fa.kyorin.co.jp/jds/uploads/plan_5year_4th.pdf

7.山内敏正、細江 隼、庄嶋伸浩、門脇 孝．インスリン受容体異常症について．月刊糖尿病、126, 55-61, 2020

8.鈴木顕．2型糖尿病・肥満症の遺伝素因解明とpolygenic risk scoreによる予測，糖尿病学2020, 診断と治療社、2020

9.庄嶋伸浩、鈴木 顕、細江 隼、山内敏正、門脇 孝. 高度肥満症のゲノムワイドポリジェニックリスクスコア. 糖尿病・内分泌代謝科、科学評論社、51(4), 304-409, 2020

10.門脇 孝. 特集 肥満症をめぐる最近の話題　序文．医学と薬学、自然科学社、78(1)、3-4、2021

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.52nd Claude Bernard Lecture：What is type 2 diabetes? A long journey to seek the truth. Takashi Kadowaki, 56th EASD Annual Meeting , 2020/9/25, 国外, 口頭.

国外　/　口頭

2.2021 Laureate Award Winner, Roy O. Greep Award for Outstanding Research. Takashi Kadowaki, 2021/4/7 online(https://youtube.com.watch?v=5UKQeG-KUec&t=7s), 国外, 口頭.

国外　/　口頭

3.東アジア人集団の2型糖尿病に関する新たな遺伝子領域を発見，門脇 孝，山内敏正，堀越桃子，鈴木顕，岡田随象，東京大学医学部附属病院 プレスリリース（https://www.amed.go.jp/news/release_20200512.html），2020/5/12，国内，口頭．

国内　/　口頭

4.疾患発症に関わる日本人の遺伝的特徴の解明　－日本人21 万人のゲノム解析により遺伝的変異を検索，鎌谷洋一郎，石垣和慶，久保充明，門脇 孝，山内敏正，稲澤譲治，東京大学医学部附属病院 プレスリリース（https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/papers/post_135_00017.html），2020/6/8, 国内, 口頭．

国内　/　口頭

5.ゲノムビッグデータ研究と精密医療の展望ー糖尿病を例として, 門脇 孝, 医療ビッグデータシンポジウム，2020/7/21，国内，口頭．

国内　/　口頭

6.超・超高齢社会における糖尿病・代謝疾患の克服と健康長寿の実現に向けた体質医学研究, 山内敏正, 第70回日本体質医学会総会，2020/10/3，国内，口頭．

国内　/　口頭

7.糖尿病学会への提言，門脇 孝，第63回日本糖尿病学会年次学術集会，2020/10/5, 国内, 口頭．

国内　/　口頭

8.糖尿病医療の科学的・人間的側面，門脇 孝，第63回日本糖尿病学会年次学術集会，2020/10/5, 国内, 口頭．

国内　/　口頭

9.患者さんの最善の予後を目指すインクレチンを基礎とした糖尿病治療のあり方，門脇 孝，第63回日本糖尿病学会年次学術集会，2020/10/5, 国内, 口頭．

国内　/　口頭

10.日本人2 型糖尿病患者における経口セマグルチドとリラグルチド及びプラセボの比較：PIONEER 4 試験，門脇 孝，Christiansen Erik，堀尾浩史，綿田裕孝，第63回日本糖尿病学会年次学術集会，2020/10/5, 国内, 口頭

国内　/　口頭

11.超・超高齢社会における糖尿病・代謝疾患の克服と健康長寿の実現に向けて, 山内敏正, 第63回日本糖尿病学会年次学術集会，2020/10/5, 国内, 口頭．

国内　/　口頭

12.若年発症糖尿病に対する臨床・遺伝データを用いた診断支援システムの臨床的有用性, 細江 隼，門脇弘子，宮 冬樹，鈴木 顕，加藤貴史，脇 裕典，笹子敬洋，山田朋英，藤田逸人，角田達彦，庄嶋伸浩，山内敏正，門脇 孝, 第63回日本糖尿病学会年次学術集会，2020/10/5, 国内, 口頭．

国内　/　口頭

13.糖尿病・代謝学の展望，門脇 孝，日本内分泌学会 第30回臨床内分泌代謝Update，2020/11/13，国内，口頭．

国内　/　口頭

14.還暦を迎えたメトホルミンの適正使用を再考する, 門脇 孝, 文京区・千代田区・浅草・下谷・京橋薬剤師会学術講演会, 2021/2/9, 国内, 口頭．

国内　/　口頭

15.2型糖尿病・合併症の遺伝素因と精密医療の実装，門脇 孝，第33回Tokyo Diabetes Seminar学術講演会，2021/3/9，国内，口頭．

国内　/　口頭

16.JASSO理事長提言, 日本肥満学会の一層の発展を目指して, 門脇 孝, 第41 回日本肥満学会・第38 回日本肥満症治療学会学術集会, 2021/3/20, 国内, 口頭．

国内　/　口頭

17.日本人2型糖尿病患者の病態を考慮した糖尿病治療, 山内敏正, 第41 回日本肥満学会・第38 回日本肥満症治療学会学術集会, 2021/3/20, 国内, 口頭．

国内　/　口頭

18.2型糖尿病のゲノム研究の進展，鈴木 顕, 第41 回日本肥満学会・第38 回日本肥満症治療学会学術集会, 2021/3/20, 国内, 口頭．

国内　/　口頭

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.東アジア人集団の2型糖尿病に関する新たな遺伝子領域を発見，門脇 孝，山内敏正，堀越桃子，鈴木顕，岡田随象，東京大学医学部附属病院 プレスリリース，2020/5/12，国内．

国内

2.疾患発症に関わる日本人の遺伝的特徴の解明　－日本人21 万人のゲノム解析により遺伝的変異を検索，鎌谷洋一郎，石垣和慶，久保充明，門脇 孝，山内敏正，稲澤譲治，東京大学医学部附属病院 プレスリリース，2020/6/8, 国内．

国内