AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

ステロール代謝の中心的制御分子はSREBPであるが、その活性を調節する内因性因子は酸化コレステロールである。酸化コレステロールを結合し、SREBP活性を調節する主要メディエーターはINSIGである。このような重要な働きをしているINSIGであるが、2022年時点でPubMed上で検索される論文数はわずか277報であり、解析が十分に行われていない膜タンパク質として位置づける事ができる。INSIGには277アミノ酸から成るINSIG1と225アミノ酸から成るINSIG2が存在する。いずれも酸化cholesterol結合能を有している。これまでの研究により、INSIGはステロール代謝のみならず小胞体ストレス応答等にも関与し、小胞体膜上からのシグナル発信を統合的に調節するという作業仮説を代表者は打ち立てた。25-hydroxycholesterolがストレス応答転写因子ATF4タンパク質を増加させ、アポトーシスへと導く分子経路を明らかにし、その成果を学術論文として発表した。
　細胞内での酸化ステロール産生-輸送機構の詳細は不明な点が多い。分担者山内は、内因的に生産された酸化ステロールがオルガネラ（小胞体・ミトコンドリア）間でどの様な機構で輸送されるか、並びにSRABP、LXRの活性制御にどのように寄与するかについて解析を進めた。その結果、小胞体、ミトコンドリアで生成された酸化ステロールは小胞体上でのSREBPプロセシングを感度良く制御したのに対して、LXRのリガンドとして活性化にはわずかな寄与しかしないことを見出した。酸化ステロールの機能分担に関して新たな知見を見出すことに成功した。
これら酸化ステロールに関する新たな知見を統合することにより、種々の疾患発症の分子基盤が明確になり、次世代創薬開発の基礎知見として有効活用される事が期待される。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Watanabe Y, Sasaki T, Miyoshi S, Shimizu M, Yamauchi Y, Sato R. Insulin-induced genes INSIG1 and INSIG2 mediate oxysterol-dependent activation of the PERK-eIF2α-ATF4 axis. J. Biol. Chem. 297, 100989. (2021)

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.山内祥生，メバロン酸経路を介した骨格筋恒常性制御機構，第75回日本栄養・食糧学会大会，東京，2021年7月3日

不明　/　

2.佐藤隆一郎， 基礎から応用、そして基礎研究へと繋ぐ食品科学研究，日本栄養・食糧学会，東京，2021年7月3日

不明　/　

3.佐藤隆一郎，ノビレチンによる骨格筋機能維持，第５回ノビレチン研究会／学術研究会，宇都宮（オンライン開催），2021年12月10日

不明　/　

4.渡邉 雄一，佐々木 崇，三吉 翔子，清水 誠，山内 祥生，佐藤隆一郎， 酸化ステロールはINSIGを介してPERK/ATF4経路活性化とそれに伴う細胞死を誘導する，第94回日本生化学会，横浜，2021/11/3-5.

不明　/　

5.齋藤穂高，佐藤隆一郎，山内祥生，水酸化部位特異的な内因性酸化ステロールによるコレステロール恒常性制御，日本農芸化学会2022年度大会，2022/3/16，京都．

不明　/　

6.趙尭琳，久保 美遥，櫻井英俊，佐藤隆一郎，山内祥生，Blocking mevalonate pathway impairs protein homeostasis through the Akt-FoxO1 axis in human iPS cell-derived myocytes，日本農芸化学会2022年度大会，2022/3/16，京都．

不明　/　

7.Naipapohn Chuemeechow，久保 美遥，櫻井英俊，佐藤隆一郎，山内祥生，Crucial role of the mevalonate pathway in the regulation of TAZ signaling in human iPS cell-derived myocytes，日本農芸化学会2022年度大会，2022/3/16，京都．

不明　/　

8.高瀬飛天，清水誠，小野敦子，近澤未歩，齋藤穂高，市育代，山内祥生，佐藤隆一郎，骨格筋損傷におけるコレステロール代謝産物の変動と機能解析，日本農芸化学会2022年度大会，2022/3/17，京都．

不明　/　

9.渡辺祥，須藤優里，櫻井英俊，佐藤隆一郎，山内祥生，骨格筋由来細胞外小胞の体内動態及び生理機能の解析，日本農芸化学会2022年度大会，2022/3/18，京都．

国外　/　

10.木本早耶，清水誠，佐藤隆一郎，山内祥生，インテグリンシグナルによる運動誘導性マイオカインの発現制御機構，日本農芸化学会2022年度大会，2022/3/18，京都．

不明　/　

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.山内祥生，メバロン酸経路を介した骨格筋恒常性制御機構，第75回日本栄養・食糧学会大会，東京，2021年7月3日

不明

2.佐藤隆一郎， 基礎から応用、そして基礎研究へと繋ぐ食品科学研究，日本栄養・食糧学会，東京，2021年7月3日

不明