AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫(AITL)患者腫瘍の解析とマウスモデルの解析を通じ，AITL の発症機転について以下のように明らかにした。すなわち AITL 発症過程では，骨髄の造血幹細胞において TET2 変異によりクローン性造血が生じ，これに由来する T 細胞がリンパ節に移行し，RHOA ^G17V 変異が加わって濾胞ヘルパーT 細胞の形質をもつ腫瘍細胞となる。その一方，TET2 変異クローン性造血幹細胞に由来する B 細胞のうち胚中心 B 細胞の形質をもつ B 細胞（GCB-like B 細胞）が腫瘍微小環境を構成し，腫瘍細胞を支持することが AITL 発症に必須である。さらに，GCB-like B 細胞上に発現する CD40 と腫瘍細胞上に発現する CD40 リガンドとの相互作用が，AITL 発症に重要な役割を果たすことを示した。CD40-CD40 リガンドの結合を阻害する抗体薬の炎症性疾患への有効性を検証する臨床試験が進められている。今後 CD40-CD40 リガンド結合阻害抗体薬が AITL の治療薬になるかの検証を行う必要がある。
一方，白血病遺伝子 MLL-AF9 導入により作製した急性骨髄性白血病(AML；AML ^MLL-AF9 )マウスモデルを用いた解析で，本疾患で正常造血が抑制されるメカニズムとして，微小環境に生じる２つの変化を同定した。一つは造血幹細胞支持能力をもつ血管周囲ストローマ細胞（ICAM1+PVS 細胞）によるケモカイン Clcl12 産生の低下で，これは ICAM1 ⁺ PVS 細胞の骨細胞への異常分化によると考えられた。もう一つは微小環境細胞による TNFαの分泌亢進で，TNFαは正常造血前駆細胞の増殖を促進する一方，造血幹細胞を枯渇させた。ICAM1 ⁺ PVS 細胞の骨分化抑制および TNFα抑制が，AML における正常造血抑制回避治療につながる可能性がある。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Kaji D, Kusakabe M, Sakata-Yanagimoto M, Makishima K, Suehara Y, Hattori K, Ota Y, Mitsuki T, Yuasa M, Kageyama K, Taya Y, Nishida A, Ishiwata K, Takagi S, Yamamoto H, Asano-Mori Y, Ubara Y, Izutsu K, Uchida N, Wake A, Taniguchi S, Yamamoto G, Chiba S. Retrospective analyses of other iatrogenic immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders in patients with rheumatic diseases. Br J Haematol 195(4):585-594, 2021 (doi: 10.1111/bjh.17824.)

2.Makishima K, Suehara Y, Abe Y, Hattori K, Kusakabe M, Matsuoka R, Chiba S, Sakata-Yanagimoto M. Intratumor heterogeneity of lymphoma identified by multiregion sequencing of autopsy samples. Cancer Sci 113(1):362-364, 2022 (doi: 10.1111/cas.15178. )

3.Abe Y, Sakata-Yanagimoto M, Fujisawa M, Miyoshi H, Suehara Y, Hattori K, Kusakabe M, Sakamoto T, Nishikii H, Nguyen TB, Owada Y, Enomoto T, Sawa A, Bando H, Yoshida C, Tabata R, Terao T, Nakayama M, Ohshima K, Usuki K, Oda T, Matsue K, Chiba S. A single-cell atlas of non haematopoietic cells in human lymph nodes and lymphoma reveals a landscape of stromal remodelling. Nat Cell Biol 24(4):565-578, 2022 (doi: 10.1038/s41556-022-00866-3.)

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.Yoshiaki Abe, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Manabu Fujisawa, Hiroaki Miyoshi, Yasuhito Suehara, Keiichiro Hattori, Manabu Kusakabe, Tatsuhiro Sakamoto, Hidekazu Nishikii, Tran B. Nguyen, Chikashi Yoshida, Yohei Owada, Tsuyoshi Enomoto, Hiroko Bando, Masahiro Nakayama, Koichi Ohshima, Kensuke Usuki, Tatsuya Oda, Kosei Matsue, Shigeru Chiba. A Single-Cell Atlas of Nonhematopoietic Cells in Human Lymph Node and Lymphoma Reveals Landscape of Stromal Remodeling. 63rd ASH Annual Meeting and Exposition, 2021/12/11-14, 国外，口頭

国外　/　口頭

2.Manabu Fujisawa, Tran B. Nguyen, Yoshiaki Abe, Yasuhito Suehara, Kota Fukumoto, Sakurako Suma, Kensuke Usuki, Kentaro Narita, Kosei Matsue, Naoya Nakamura, Shumpei Ishikawa, Fumihito Miura, Takashi Ito, Ayako Suzuki, Yutaka Suzuki, Satoru Takahashi, Shigeru Chiba, Mamiko Sakata-Yanagimoto. Germinal Center B Cells Derived from TET2-Mutated Clonal Hematopoiesis Provide a Microenviromental Niche for Tumor Cells in Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma. 63rd ASH Annual Meeting and Exposition, 2021/12/11-14, 国外，口頭

国外　/　口頭

3.Sakurako Suma, Manabu Fujisawa, Yoshiaki Abe, Yasuhito Suehara, Manabu Kusakabe, Takeshi Sugio, Koichi Akashi, Kosei Matsue, Naoya Nakamura, Ayako Suzuki, Yutaka Suzuki, Shigeru Chiba, Mamiko Sakata Yanagimoto. Single-cell RNA sequencing reveals immune profile and tumor cell heterogeneity of angioimmunoblastic T-cell lymphoma. 第 80 回日本癌学会学術総会, 2021/9/30-10/2, 国内，口頭

国内　/　口頭

4.槇島健一，末原泰人，日下部学，千葉 滋，坂田（柳元）麻実子. 第 80 回日本癌学会学術総会, 2021/9/30-10/2, 国内，口頭

国内　/　口頭