AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

PD-1 抗体治療が第4 のがん治療法として臨床現場にて実用化された現在、腫瘍免疫の本体を深く理解し、治療効果を増強させる戦略を考案することはがん治療分野においても、社会的にも強く要求されている。本研究では、一つ目の主項目「PD-1 阻害抗体の抗腫瘍効果を増強する併用剤の開発と増強効果のメカニズム解析」においてT 細胞のミトコンドリア代謝、とくに脂肪酸酸化（fatty acid oxifation: FAO）に注目し研究を実施した。その結果、T 細胞FAO を活性化できるポリフェノールX や生体内ポリアミンY を同定し、PD-1 阻害抗体による抗腫瘍効果を増強できることを示した。また、分担者の小掠との共同開発によりポリアミンY がミトコンドリアタンパクに直接結合し、T 細胞FAO を活性化することを発見した。ポリアミンY は老化T 細胞にてその含有量が低下しており、老化によるミトコンドリア活性低下の原因の一つであることが明らかとなった。
２つ目の主項目「Allo 細胞投与による老化由来抗腫瘍免疫応答減弱の回復メカニズムの解析」においては、老化による抗腫瘍免疫の低下の原因を一部解明することに成功した。老化T 細胞では、naive T 細胞上におけるにおけるphasphatase CD45 の発現が増強され、TCR シグナルが減弱するシステムを発見した。このことにより、高齢マウスでは、naive CD8 ⁺ T 細胞からeffector T 細胞に移行するeffector 前駆T 細胞の出現が抑えられ、PD-1 阻害抗体に不応答になることを実証した。この老化による不応答性は強いTCR 刺激をallogenic もしくはxenogenic 細胞を投与することで改善できた。
これらの基礎研究成果をもとに、国際論文発表を行い、企業との共同研究、臨床試験の開始に向けた準備を行なってきた。これらの結果は、PD-1 阻害抗体治療の不応答性の原因解明とその克服に向けた併用治療法の開発を促進するものであり、将来的にがん免疫治療によるがん治療の奏功率を期待できる成果である。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Guanning Wang, Masaki Tajima, Tasuku Honjo, and Akio Ohta. STAT5 interferes with PD-1 transcriptional activation and affects CD8+ T cell sensitivity to PD-1-dependent immunoregulation. (2021) International Immunology. https://doi.org/10.1093/intimm/dxab059

2.Zhang B, Vogelzang A, Miyajima M, Sugiura Y, Wu Y, Chamoto K, Nakano R, Hatae R, Menzies RJ, Sonomura K, Hojo N, Ogawa T, Kobayashi W, Tsutsui Y, Yamamoto S, Maruya M, Narushima S, Suzuki K, Sugiya H, Murakami K, Hashimoto M, Ueno H, Kobayashi T, Ito K, Hirano T, Shiroguchi K, Matsuda F, Suematsu M, Honjo T, Fagarasan S. B cell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity. (2021) Nature, 599(7885):471-476. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04082-1

3.Ogishi M, Yang R, Aytekin C, Langlais D, Bourgey M, Khan T, Ali FA, Rahman M, Delmonte OM, Chrabieh M, Zhang P, Gruber C, Pelham SJ, Spaan AN, Rosain J, Lei WT, Drutman S, Hellmann MD, Callahan MK, Adamow M, Wong P, Wolchok JD, Rao G, Ma CS, Nakajima Y, Yaguchi T, Chamoto K, Williams SC, Emile JF, Rozenberg F, Glickman MS, Rapaport F, Kerner G, Allington G, Tezcan I, Cagdas D, Hosnut FO, Dogu F, Ikinciogullari A, Rao VK, Kainulainen L, Beziat V, Bustamante J, Vilarinho S, Lifton RP, Boisson B, Abel L, Bogunovic D, Marr N, Notarangelo LD, Tangye SG, Honjo T, Gros P, Boisson-Dupuis S, Casanova JL. Inherited PD-1 deficiency underlies tuberculosis and autoimmunity in a child. (2021) Nat Med. 27(9):1646-1654. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01388-5

4.Nakajima Y, Chamoto K, Oura T, and Honjo T. Critical role of the CD44lowCD62Llow CD8+ T-cell subset in restoring anti-tumor immunity in aged mice. (2021) Proc Natl Acad Sci U S A, 118:e2103730118. Doi.org/10.1073/pnas.2103730118

5.Kumar A and Chamoto K. Immune metabolism in PD-1 blockade-based cancer immunotherapy. (2021) Int Immunol, 33: 17-26, review. Doi.org/10.1093/intimm/dxaa046 https://doi.org/10.1093/intimm/dxaa046

6.Graham, S. E., Clarke, S. L., Wu, K. H., Kanoni, S., Zajac, G. J. M., Ramdas, S., Surakka, I., Ntalla, I., Vedantam, S., Winkler, T. W., Locke, A. E., Marouli, E., Hwang, M. Y., Han, S., Narita, A., Choudhury, A., Bentley, A. R., Ekoru, K., Verma, A., Trivedi, B., Matsuda, F. (524 人中71 番目), Hazelhurst, S., Ramsay, M., Trembath, R. C., van Heel, D. A., Tamiya, G., Yamamoto, M., Kim, B. J., Mohlke, K. L., Frayling, T.M., Hirschhorn, J. N., Kathiresan, S.; VA Million Veteran Program; Global Lipids Genetics Consortium*, Boehnke, M., Natarajan, P., Peloso, G. M., Brown, C. D., Morris, A. P., Assimes, T. L., Deloukas, P., Sun, Y. V. and Willer, C. J. (2021) The power of genetic diversity in genome-wide association studies of lipids. Nature. 600, 675-679. doi: 10.1038/s41586-021-04064-3.

7.Niwamoto, T., Handa, T., Murase, Y., Nakatsuka, Y., Tanizawa, K., Taguchi, Y., Tomioka, H., Tomii, K., Kita, H., Uyama, M., Tsuchiya, M., Emura, M., Kawamura, T., Arai, N., Arita, M., Uno, K., Yoshizawa, A., Uozumi, R., Yamaguchi, I., Matsuda, F., Chin, K. and Hirai, T. (2021) Cutaneous T-cell-attracting chemokine as a novel biomarker for predicting prognosis of idiopathic pulmonary fibrosis: a prospective observational study. Respir. Res. 22, 181. doi: 10.1186/s12931-021-01779-9.

8.Mizuno, F., Gojobori, J., Kumagai, M., Baba, H., Taniguchi, Y., Kondo, O., Matsushita, M., Matsushita, T., Matsuda, F., Higasa, K., Hayashi, M., Wang, L., Kurosaki, K. and Ueda, S. (2021) Population dynamics in the Japanese Archipelago since the Pleistocene revealed by the complete mitochondrial genome sequences. Sci. Rep. 11, 12018. doi: 10.1038/s41598-021-91357-2.

9.茶本健司 がん微小環境における免疫代謝異常、(2022)Trend in Cancer Immunology メディカルレビュー社 4(1):6-11. 河上裕司会 第7 回座談会

10.隅川（元）舞子、波多江龍亮、茶本健司 新世代フローサイトメトリー活用スタンダード: T 細胞のミトコンドリアとPD-1 染色（2021）実験医学別冊 70:222-232.

11.北岡功次、茶本健司 基礎編１章 T 細胞受容体 がん免疫ペディア腫瘍免疫学・がん免疫療法の全てを丸ごと理解！111-113 羊土社

12.波多江龍亮、茶本健司 第１章 腫瘍免疫学の基礎知識、7.細胞抗原提示細胞 「必修！腫瘍免疫学」金原出版 in press

13.山﨑加奈、茶本健司 腸内細菌叢によるがん免疫抑制機構 (2021)臨床免疫／アレルギ科 75(5)602-607.

14.仲島由佳、茶本健司 がん微小環境における免疫制御とサイトカインストーム (2021) 実験医学39(4) 541-545.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.本庶 佑 がん免疫治療の新展開、第８回京都賞シンポジウム 2022 年2 月13 日 京都大学

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2.本庶 佑 がん免疫療法の新展開、第24・25 回 日本病態栄養学会年次学術集会「病態栄養学の新しい潮流」 2022 年1 月29 日 オンライン

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3.本庶 佑 がん免疫治療から見る免疫制御の謎、日本免疫学会50 周年記念シンポジウム 2021 年12 月8 日 奈良県春日野国際フォーラム甍

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4.Tasuk Honjo Future perspective of cancer immunotherapy, 2020 Asia Pacific Federation of Pharmacologists Meeting (APFP) 2021 .11.26 事前収録

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5.本庶 佑（他共著15 人）スペルミジンは脂肪酸酸化を直接活性化し、老化個体における抗腫瘍免疫を回復させる、第95 回生化学大会シンポジウム「人生100 年時代の「老い」を考える」 2021 年11 月3 日 オンライン

不明　/　口頭

6.Tasuku Honjo Future perspective of cancer immunotherapy, 4th World Laureates Forum, Shanghai 2021.10.29 オンライン

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7.Tasuku Honjo Future Perspective of Cancer Immunotherapy, Immuno-Oncoogy Society of India (IOSI) annual congress 2021 年10 月8 日 事前収録

不明　/　口頭

8.本庶 佑 がん免疫治療の新展開、北海道大学部局横断シンポジウム 2021 年10 月1 日 オンライン

不明　/　口頭

9.Tasuku Honjo Serendipities of acquired immunity, 70th Lindau Nobel Laureate Meeting 2021 年6月30 日 オンライン

不明　/　口頭

10.本庶 佑 がん免疫治療の新展開、第122 回日本耳鼻咽喉科学会総会 学術講演会 2021 年5 月14 日 京都国立国際会議場

不明　/　口頭

11.茶本健司、Akrami M、波多江龍亮、本庶佑 Type I IFN シグナルを介した腸内細菌による抗腫瘍免疫活性化メカニズム：腸内細菌と免疫代謝の接点、第50 回日本免疫学会、共催セミナーT1、2021 年12 月8日

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12.茶本健司（他共著15 人）スペルミジンは脂肪酸酸化を直接活性化し老化個体における抗腫瘍免疫を回復させる、第44 回分子生物学会 ワークショップ3PW-13、横浜、2021 年12 月3 日

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13.Chamoto K, Nakajima Y, Honjo T. A combinational strategy for unresponsiveness to PD-1 blockade therapy in aged individuals, The 80th Japan Cancer Association (JCA) International session 10. Yokohama, Oct. 2nd, 2021.

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14.茶本健司、ミトコンドリア制御剤の併用による免疫チェックポイント阻害薬治療 第80 回日本癌学会総会ランチョンセミナーLS-22、横浜、2021 年10 月1 日

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15.茶本健司 老化によるがん免疫抑制機構の解明とその解除法の開発、第25 回日本がん免疫学会総会、和歌山、2021 年7 月2 日

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16.茶本健司 老化によるがん免疫抑制機構の解明とその解除法の開発、第73 回日本細胞生物学会大会、京都、2021 年6 月29 日

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17.茶本健司 老化によるがん免疫抑制機構の解明とその解除法の開発、第21 回日本抗加齢学会総会、京都、2021 年6 月25 日

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18.茶本健司 PD-1 抗体治療の基礎と応用：「がん」と「免疫」の攻防戦の分子メカニズム、第67 回日本生化学学会近畿支部例会、奈良、2021 年5 月29 日 web conference.

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「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.本庶 佑 がんを治す免疫の力と生命科学の未来、ふくいサイエンスフェスタ 2022 年2 月11 日 オンライン

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2.本庶 佑 バイオ戦略の推進における基礎研究の重要性、一般財団法人バイオインダストリー協会（JBA）新年セミナー 2022.1.12 東京

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3.Tasuku Honjo Cancer Immunotherapy、イタリア大使館での講演会 2021 年10 月18 日 オンライン

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4.本庶 佑 がん免疫治療の新展開、国際ロータリー第2700 地区大会 第2 日記念講演 2021 年4 月25日 事前収録

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