AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

D35LNP の効果及び副作用評価、及びD35LNP の効果を最大化する複合的な治療アプローチの探索を遂行した。独自の樹状細胞標的化ペプチドを抗原送達キャリアとして用いることで、モデル抗原のみならず、がん抗原を用いた場合にも、抗原特異的な細胞傷害性CD8 陽性T 細胞を強く活性化することを見出した。その結果、既存のがんワクチンと比較して、抗原特異的CD8 陽性T 細胞を同等に誘導しつつも、血中サイトカインの上昇など、全身性の副反応を示さない新たながんワクチンの可能性が示唆された。D35LNP と血管透過性亢進作用を有するHDAC 阻害剤MS-275 を共投与した場合には、メラノーマ細胞を用いたマウスがんモデル（肺がんモデル、皮下投与モデル）の治療効果を増強できることを明らかにした。このモデルを用いてさらに解析を行い、MS-275 はエバンスブルーのがん部への集積を促進し、血管透過性を亢進させルと共に、がん部にリクルートされるCD8 陽性細胞数を増加させる傾向がみられた。マイクロバブルと超音波による治療を D35LNP の治療に組み合わせることで、Kras/p53 変異肺がん細胞株 (D35LNP 及び抗PD-1 抗体単剤治療抵抗性腫瘍) を移植した担がんマウスモデルにおいて、抗腫瘍効果を増強できることを見出した。また、この抗腫瘍効果には CD8 陽性 T 細胞が関与していることを明らかとした。また、これまで抗PD-1 抗体治療を受けた肺がん患者の治療前の組織検体を評価し、レトロスペクティブに評価したところ、治療前の気管支肺胞洗浄液中のCXCL9 の上昇がある患者では抗PD-1 抗体に対する治療感受性が高いことを見出した。また、D35LNP 製剤の保存安定性を確保するため、LNP の凍結乾燥製剤化を試み、凍結乾燥プロトコールの最適化により凍結乾燥前と同等のD35LNP 凍結乾燥製剤の作製に成功した。また、技術支援班の協力を得て、この凍結乾燥製剤のPET 標識化を行い、D35LNP のPET による体内動態解析が可能であることを確認した。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Soichiro Kuwabara, Yoshihiko Tanimoto, Mie Okutani, Meng Jie, Yasunari Haseda, Yumi Kinugasa-Katayama, Taiki Aoshi. Microfluidics sorting enables the isolation of an intact cellular pair complex of CD8+ T cells and antigen-presenting cells in a cognate antigen recognition-dependent manner. PLoS One. 2021 Jun 10.1371/jornal.pone.0252666

2.Haseda Y, Munakata L, Kimura C, Kinugasa-Katayama Y, Mori Y, Suzuki R, Aoshi T. Development of combination adjuvant for efficient T cell and antibody response induction against protein antigen.PLoS One. 2021 Aug.10.1371/jornal.pone.0254628

3.Masuhiro K, Tamiya M, Fujimoto K, Koyama S, Naito Y, Osa A, Hirai T, Suzuki H, Okamoto N, Shiroyama T, Nishino K, Adachi Y, Nii T, Kinugasa-Katayama Y, Kajihara A, Morita T, Imoto S, Uematsu S, Irie T, Okuzaki D, Aoshi T, Takeda Y, Kumagai T, Hirashima T, Kumanogoh A. Bronchoalveolar lavage fluid reveals factors contributing to the efficacy of PD-1 blockade in lung cancer. JCI insight (in press)

4.Kumagai S, Koyama S, Itahashi K, Tanegashima T, Lin YT, Togashi Y, Kamada T, Irie T, Okumura G, Kono H, Ito D, Fujii R, Watanabe S, Sai A, Fukuoka S, Sugiyama E, Watanabe G, Owari T, Nishinakamura H, Sugiyama D, Maeda Y, Kawazoe A, Yukami H, Chida K, Ohara Y, Yoshida T, Shinno Y, Takeyasu Y, Shirasawa M, Nakama K, Aokage K, Suzuki J, Ishii G, Kuwata T, Sakamoto N, Kawazu M, Ueno T, Mori T, Yamazaki N, Tsuboi M, Yatabe Y, Kinoshita T, Doi T, Shitara K, Mano H, Nishikawa H. Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments. Cancer Cell. 2022 Feb 14;40(2):201-218.e9.

5.Koyama S and Nishikawa H. Mechanisms of regulatory T cell infiltration in tumors: implications for innovative immune precision therapies. J Immunother Cancer. 2021 Jul;9(7) :e002591.

6.Zhu M, Huang Y, Bender ME, Girard L, Kollipara R, Eglenen-Polat B, Naito Y, Savage TK, Huffman KE, Koyama S, Kumanogoh A, Minna JD, Johnson JE, Akbay EA. Evasion of Innate Immunity Contributes to Small Cell Lung Cancer Progression and Metastasis. Cancer Res. 2021 Apr 1;81(7):1813-1826.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.発表者： 井出大輝, 齋藤真人, 青枝大貴, 高松漂太, EspuigarWilfred, 細川正人, 松永浩子,鈴木直子, 有川浩司, 竹山春子, 民谷栄一 タイトル：抗原特異的T 細胞の検出に向けたマイクロ流体デバイス開発 学会名：応用物理学会関西支部2021 年度第1 回講演会 場所：国内 日付：2021 年4 月

国内　/　口頭

2.発表者： 丸山保, 福沢知之, 宗像理紗, 小俣大樹, 小山正平, 岡田欣晃, 吉岡靖雄, 青枝大貴,鈴木亮 タイトル：Development of lyophilized lipid nanoparticle for nucleic acid loading 学会名：日本核酸医薬学会第6回年会 場所：国内 日付：2021 年6 月

国内　/　

3.発表者：宗像理紗, 丸山保, 小俣大樹, 小山正平, 岡田欣晃, 吉岡靖雄, 青枝大貴, 鈴木亮 タイトル：Development of immunostimulatory oligodeoxynucleotide loaded lipid nanoparticles and application for cancer immunotherapy 学会名：日本核酸医薬学会第6 回年会 場所：国内 日付：2021 年6 月

国内　/　

4.発表者： 井出大輝, 齋藤真人, 青枝大貴, 高松漂太, EspuigarWilfred, 細川正人, 松永浩子,鈴木直子, 有川浩司, 竹山春子, 民谷栄一 タイトル：2 細胞間相互作用解析デバイスによるT 細胞の抗原認識活性評価および発現遺伝子解析 学会名：第15 回バイオ関連化学シンポジウム 場所：国内 日付：2021 年9 月

国内　/　

5.発表者： 宗像理紗, 小俣大樹, 小山正平, 岡田欣晃, 吉岡靖雄, 青枝大貴, 鈴木亮 タイトル：免疫賦活化核酸搭載脂質ナノ粒子の抗腫瘍効果および生体内分布の検討 学会名：第30 回バイオイメージング学会学術集会 場所：国内 日付：2021 年9 月

国内　/　

6.発表者：宮﨑大樹, 丸山保, 宗像理紗, 小俣大樹, 吉岡靖雄, 岡田欣晃, 小山正平, 青枝大貴, 鈴木亮 タイトル：凍結乾燥脂質ナノ粒子復水時の粒子凝集におよぼす核酸添加量の影響 学会名：第65 回日本薬学会関東支部大会 場所：国内 日付：2021 年9 月

国内　/　

7.発表者：木下真由美, 樫尾泰斗, 白倉圭祐, 村岡康介, 小山正平, 吉岡靖雄, 鈴木亮, 青枝大貴, 藤尾慈, 土井健史, 岡田欣晃 タイトル：HDAC 阻害剤MS-275 が血管透過性とがん免疫賦活化核酸の活性与える影響の評価 学会名：第44 回日本分子生物学会年会 場所：国内 日付：2021 年12 月

国内　/　

8.発表者：発表者：宗像理紗, 青枝大貴, 小山正平, 小俣大樹, 丸山保, 鈴木悠乃, 萩原芙美子,岡田欣晃, 吉岡靖雄, 鈴木亮 タイトル：免疫抑制的な腫瘍内微小環境を有する腫瘍への効果的ながん免疫療法の構築に向けた基礎的研究 学会名：日本薬学会第142 年会 場所：国内 日付：2022 年3 月

国内　/　

9.発表者：青枝大貴 タイトル：自然免疫とがん 学会名：日本薬学会第142 年会 場所：国内 日付：2022 年3 月

国内　/　

10.発表者：Shohei Koyama タイトル：Spatial immunoprofiling for stratification of cancer patients for immunotherapy 学会名：JCA-AACR Precision Cancer Medicine International conference 場所：WEB 日付：2021 年6 月26 日

不明　/　

11.発表者：Shohei Koyama タイトル：Mechanisms of regulatory T cell infiltration in tumors: implications for innovative immune precision therapies学会名：80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association 場所：WEB 日付：2021 年9 月30 日

不明　/　

12.発表者：Shohei Koyama タイトル：Basic insights into combined cancer immunotherapies from the perspective of the tumor immune microenvironment 学会名：2022 the Japanese Society of Medical Oncology Annual Meeting 場所：京都 日付：2022 年2 月17 日

不明　/　

13.発表者： 内藤祐二朗、田宮基裕、益弘健太朗、小山正平、白山敬之、井上貴子、西野和美、鈴木秀和、岡本紀雄、平島智徳、熊谷融、武田吉人、熊ノ郷淳 タイトル：気管支肺胞洗浄液を用いた肺癌微小環境の免疫解析によるニボルマブ効果予測因子の探索 学会名：第61 回日本呼吸器学会学術講演会 場所：WEB 日付: 2021 年4 月23 日-25 日

不明　/　口頭

14.発表者： 益弘健太朗、内藤祐二朗、小山正平、白山敬之、鈴木秀和、岡本紀雄、武田吉人、平島智徳、熊ノ郷淳 タイトル：ニボルマブを投与した肺癌胸水貯留6 症例の胸水解析 学会名：第61 回日本呼吸器学会学術講演会 場所：Web 開催 日付：2021 年4 月23 日-25 日

不明　/　口頭

15.発表者：野田雅寛、河合惇志、宗像理紗、鈴木亮、吉岡靖雄 タイトル：Th1 型免疫誘導能を有する脂質ナノ粒子のインフルエンザワクチンへの応用 学会名： 第25 回日本ワクチン学会学術集会 場所：国内 日付：2021 年12 月3 日‐5 日

国内　/　

16.発表者：河合惇志、野田雅寛、宗像理紗、鈴木亮、吉岡靖雄 タイトル：脂質ナノ粒子によるT 細胞誘導型インフルエンザワクチンの開発 学会名：第38 回日本DDS 学会学術集会 場所：国内 日付：2021 年6 月29 日-30 日

国内　/