AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

本研究は、がん代謝機構を標的とする薬剤探索研究で見出したNPD403およびNPD723をシードとして、独自のケモプロテオミクス基盤を用いてそれらの標的分子・作用機序を明らかにし、構造最適化によるリード展開をして新規抗がん剤を開発することを目的とする。今年度の主な成果を以下に示す。NPD403（GLUTs）のバックアップスクリーニングで見出した NPD10084 は、ピルビン酸キナーゼ M2（PKM2）を標的とし、PKM2 と β-catenin や STAT3 とのタンパク質間相互作用を阻害することで下流シグナルを抑え、大腸がんマウスゼノグラフトモデルで抗腫瘍活性を示す。NPD10084 の類縁体評価で、より活性が強い 2 種の類縁体を見出し、それらの作用解析を進めた。NPD723（活性本体は H-006）は、強力かつ選択的な DHODH 阻害剤である。H-006 の構造最適化を進め、H-006 より活性や物性が向上した複数の H-006 誘導体を見出した。AO-009（indoluidin D）は、NPD723 のバックアップスクリーニングで見出した新たなDHODH 阻害剤である。AO-009 誘導体の一つである AO-040（indoluidin E）は、肺がんマウスゼノグラフトモデルで顕著な抗腫瘍活性を示す。AO-009 および AO-040 の JFCR39 セルパネル解析、ChemProteoBase 解析およびメタボローム解析を行い、両化合物が標的分子 DHODH に高い選択性を示すことを明らかにした。
バックアップセルベーススクリーニングにより、新たに NPD971 を見出した。NPD971 はさまざまながん細胞の増殖を阻害する。NPD971 の標的分子を明らかにする目的で 2DE-CETSA 解析を行った結果、NPD971 は HSP70 や HSC70 と結合することがわかった。NPD971 を処理した細胞では、HSP70 によって発現が制御されている XIAP や Survivin の発現量の低下が観察された。さらに、NPD971 は大腸がんマウスゼノグラフトモデルで有意な抗腫瘍活性を示した。以上のことより、NPD971 は HSP70/HSC70 を標的とし、抗がん活性を示すことが示唆された。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Yoshioka H, Kawamura T, Muroi M, Kondoh Y, Honda K, Kawatani M, Aono H, Waldmann H, Watanabe N, Osada H. Identification of a small molecule that enhances ferroptosis via inhibition of ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1). ACS Chem Biol, 2022, 17, 483-491,doi:10.1021/acschembio.2c00028

2.Kawatani M, Aono H, Shimizu T, Ohkura S, Hiranuma S, Muroi M, Ogawa N, Ohishi T, Ohba SI,Kawada M, Yamazaki K, Dan S, Osada H. Identification of dihydroorotate dehydrogenase inhibitors─indoluidins─that inhibit cancer cell growth. ACS Chem Biol, 2021, 16, 2570-2580,doi:10.1021/acschembio.1c00625

3.Mendoza A, Takemoto Y, Cruzado KT, Masoud SS, Nagata A, Tantipanjaporn A, Okuda S, Kawagoe F, Sakamoto R, Odagi M, Mototani S, Togashi M, Kawatani M, Aono H, Osada H, Nakagawa H,Higashi T, Kittaka A, Nagasawa K, Uesugi M. Controlled lipid β-oxidation and carnitine biosynthesis by a vitamin D metabolite. Cell Chem Biol, in press,doi:10.1016/j.chembiol.2021.08.008

4.Nakatani K, Maehama T, Nishio M, Otani J, Yamaguchi K, Fukumoto M, Hikasa H, Hagiwara S,Nishina H, Mak TW, Honma T, Kondoh Y, Osada H, Yoshida M, Suzuki A. Alantolactone is a natural product that potently inhibits YAP1/TAZ through promotion of reactive oxygen species accumulation. Cancer Sci, 2021, 112, 4303-4316, doi:10.1111/cas.15079

5.Sakamoto T, Fukui Y, Kondoh Y, Honda K, Shimizu T, Hara T, Hayashi T, Saitoh Y, Murakami Y,Inoue JI, Kaneko S, Osada H, Seiki M. Pharmacological inhibition of Mint3 attenuates tumour growth, metastasis, and endotoxic shock. Commun Biol, 2021, 4, 1165, doi: 10.1038/s42003-021-02701-1

6.Rawa MSA, Nogawa T, Okano A, Futamura Y, Wahab HA, Osada H. Zealpeptaibolin, an 11-mercytotoxic peptaibol group with 3 Aib-Pro motifs isolated from Trichoderma sp. RK10-F026. J Antibiot, 2021, 74, 485-495, doi:10.1038/s41429-021-00429-y

7.Kawatani M, Aono H, Hiranuma S, Shimizu T, Muroi M, Ogawa N, Ohishi T, Ohba SI, Kawada M,Nogawa T, Okano A, Hashizume D, Osada H. Identification of a small-molecule glucose transporter inhibitor, glutipyran, that inhibits cancer cell growth. ACS Chem Biol, 2021, 16,1576-1586, doi:10.1021/acschembio.1c00480

8.Nagashima S, Maruyama J, Honda K, Kondoh Y, Osada H, Nawa M, Nakahama KI, Ishigami-Yuasa M,Kagechika H, Sugimura H, Iwasa H, Arimoto-Matsuzaki K, Nishina H, Hata Y. CSE1L promotes nuclear accumulation of transcriptional coactivator TAZ and enhances invasiveness of human cancer cells. J Biol Chem, 2021, 297, 100803, doi:10.1016/j.jbc.2021.100803

9.Muroi M, Osada H. Proteomics-based target identification of natural products affecting cancer metabolism. J Antibiot, 2021, 74, 639‐650, doi: 10.1038/s41429-021-00437-y

10.Lopez JAV, Nogawa T, Futamura Y, Aono H, Hashizume D, Osada H. N-Acetyl-α-hydroxy-β oxotryptamine, a racemic natural product isolated from Streptomyces sp. 80H647. J Antibiot,2021, 74, 477‐479, doi:10.1038/s41429-021-00420-7

11.Takayama KI, Honma T, Suzuki T, Kondoh Y, Osada H, Suzuki Y, Yoshida M, Inoue S. Targeting epigenetic and post-transcriptional gene regulation by PSF impairs hormone therapy-refractory cancer growth. Cancer Res, 2021, 81, 3495-3508, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3819

12.Watanabe K, Bat-Erdene A, Tenshin H, Cui Q, Teramachi J, Hiasa M, Oda A, Harada T, Miki H,Sogabe K, Oura M, Sumitani R, Mitsui Y, Endo I, Tanaka E, Kawatani M, Osada H, Matsumoto T,Abe M. Reveromycin A, a novel acid-seeking agent, ameliorates bone destruction and tumor growth in multiple myeloma. Haematologica, 2021, 106, 1172-1177,doi:10.3324/haematol.2019.244418

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.NPD10084, a small molecule inhibitor of PKM2, identified by the newly developed 2DE-CETSA.Hiroyuki Osada, Pacifichem 2021/11/16-21, 国外, 口頭.

国外　/　口頭

2.がん特異的な代謝機構を阻害する RCOP8154 の作用機序解析, 林田莉奈, 川谷誠, 青野晴美, 室井誠,二村友史, 高橋俊二, 長田裕之, 日本ケミカルバイオロジー学会第 15 回年会, 2021/6/21-23, 国内,口頭.

国内　/　口頭

3.抗腫瘍活性を有する GLUT 阻害剤 glutipyran の同定, 川谷誠, 青野晴美, 平沼佐代子, 清水猛, 室井誠, 小川直子, 大石智一, 大庭俊一, 川田学, 野川俊彦, 岡野亜紀子, 長田裕之, 日本ケミカルバイオロジー学会第 15 回年会, 2021/6/21-23, 国内, ポスター.

国内　/　ポスター

4.活性酸素種産生に着目した新規フェロトーシス誘導剤の発見, 吉岡広大, 河村達郎, Julian Wilke,Gernot Hahne, 室井誠, 渡辺信元, Sonja Sievers, Slava Ziegler, Herbert Waldmann, 長田裕之, 日本ケミカルバイオロジー学会第 15 回年会, 2021/6/21-23, 国内, ポスター.

国内　/　ポスター

5.2DE-CETSA を用いた抗がん活性化合物 NPD971 の標的同定, 青野晴美, 川谷誠, 室井誠, 長田裕之, 第25 回日本がん分子標的治療学会学術集会, 2021/5/26-28, 国内, 口頭.

国内　/　口頭