AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

本研究開発では、iPS 細胞技術と、CTOS 法,PDC および PDX を融合させ、薬剤抵抗性がんおよび希少難治がんを標的とした、患者個々における治療感受性シグナルの同定に基づく【分子標的】療法と、【免疫】療法の併用による複合的【個別化】治療法の創出を目指した。４つのグループが有する異なる先端技術を有機的に連携させて研究開発を行った。

【分子標的】iPS 細胞技術を応用した治療感受性シグナルの抽出を可能とするスクリーニング系を、実際の薬剤抵抗性がん細胞へ応用し、薬剤抵抗性がんを標的としたスクリーニングを行った（【個別化】への展開）。希少難治がんである明細胞肉腫細胞株でのスクリーニングから治療候補化合物、併用で効果的な化合物を同定した。耐性機構が未解明の ALK 融合遺伝子陽性肺がん細胞株に対してスクリーニングを行い、治療感受性候補化合物を抽出した。

【個別化】CTOS 内に分裂能・薬剤感受性の異なる細胞分画が存在すること、分画間に可塑性があり、分画間の移行は分子制御されていること、分画の割合に患者間多様性があることを明らかにした。分画間の移行は阻害剤によって抑制されるため、【分子標的】となり得る。緩慢分裂分画を単離することに成功し、創薬開発のためのプラットフォームを確立した。

【免疫】TCR 遺伝子を簡便かつ安全に iPS 細胞に導入する方法（TCR-カセット法）を開発し 2018 年に出願した。さらに TCR 遺伝子を再生した CTL に導入する方法（TCR-カクテル法）を開発し、2020 年 9 月に出願した。出願時には細胞株を用いたデータのみであったが 2021 年 9 月の PCT 出願に際しては iPS 細胞から再生した CTL に TCR 遺伝子を挿入するという実施例を追加した。また TCR 遺伝子の挿入する方法として出願時には CRE-lox を使う方法を示したがの他にゲノム編集法を用いる方法を実施例として示した。

【分子標的】肺がん・大腸がんおよび腺様嚢胞がんなどの稀少がん臨床検体からの PDX モデルおよび PDC（がん細胞株）を作製し、薬剤耐性機構、治療標的及び、治療法を新たに複数発見し、例えば ALK 陽性肺がんの治療抵抗性の芽となる治療残存と耐性細胞に共通したメカニズムを発見し論文発表した。また、樹立したPDC に iPS 細胞技術を応用した研究を研究代表者の山田らとの共研究成果として報告した。さらに、試験管内およびマウス同系モデルを用いて、免疫チェックポイント阻害薬抵抗性機構を見出し論文として発表した。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Hirano M, So Y, Tsunekawa S, Kabata M, Ohta S, Sagara H, Sankoda N, Taguchi J, Yamada Y, Ukai T, Kato M, Nakamura J, Ozawa M, Yamamoto T and Yamada Y. MYCL-mediated reprogramming expands pancreatic insulinproducing cells. Nature Metabol. 2022 Feb 10 doi:10.1038/s42255-022-00530-y.

2.Shimada-Takayama Y, Yasuda T, Ukai T, Taguchi J, Ozawa M, Sankoda N, Ohta S and Yamada Y. Generation of mice for evaluating endogenous p16Ink4a protein expression. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2022 Apr 9 9;599:43-50 doi:10.1016/j.bbrc.2022.02.005.

3.Taguchi J, Shibata H, Kabata M, Kato M, Fukuda K, Tanaka A, Ohta S, Ukai T, Mitsunaga K, Yamada Y, Nagaoka SI, Yamazawa S, Ohnishi K, Woltjen K, Ushiku T, Ozawa M, Saitou M, Shinkai M, Yamamoto T and Yamada Y. DMRT1-mediated reprogramming drives development of cancer resembling human germ cell tumors with features of totipotency. Nature Commun. 2021 Aug 19;12:5041 doi:10.1038/s41467-021-25249-4

4.Wakizono T, Nakashima H, Yasui T, Noda T, Aoyagi K, Okada K, Yamada Y, Nakagawa T, Nakashima K. Growth factors with valproic acid restore injury-impaired hearing by promoting neuronal regeneration. JCI Insight 2021 Nov 22;6(22):e139171 doi: 10.1172/jci.insight.139171.

5.Sakai H, Yamada Y, Kubota M, Imai K, Shirakami Y, Tomita H, Hara A, Shimizu M. The phosphorylated retinoid X receptor-α promotes diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesisin mice through the activation of β-catenin signaling pathway. Carcinogenesis 2021 Oct 20;bgab099. doi: 10.1093/carcin/bgab099.

6.Rovira M, Atla G, Maestro MA, Grau V, Garcia-Hurtado J, Maqueda M, Mosquera JL, Yamada Y, Kerr-Conte J, Pattou F and FerrerJ. REST is a major negative regulator of endocrine differentiation during pancreas organogenesis. Genes Dev. 2021 Aug 12. doi: 10.1101/gad.348501.121.

7.Nakasuka F, Tabata S, Sakamoto T, HirayamaA, Ebi H, Yamada T, Umetsu K, Ohishi M, UenoA, Goto H, Sugimoto M, Nishioka Y, Yamada Y, Tomita M, Sasaki AT, Yano S, Soga T. TGF-β-dependent reprogramming of amino acid metabolism induces epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancers. Commun. Biol. 2021 Jun 24;4(1):782. doi: 10.1038/s42003-021-02323-7.

8.Coppo R, J Kondo J, Iida K, Okada M, Onuma K, Tanaka T, Kamada M, Ohue M, Kawada K, Obama K, Inoue M. Distinct and interchangeable growing patterns in colorectal cancer stem-like cells are regulated by Musashi-1. bioRxiv 2021. doi:10.1101/2021.11.25.469977

9.Onuma K, Sato Y, Okuyama H, Uematsu H, Homma K, Ohue M, Kondo J, Inoue M. Aberrant activation of Rho / ROCK signaling in impaired polarity switching of colorectal micropapillary carcinoma. J Pathol. 2021 255(1):84-94.

10.Tanaka M, Kondo J, Kaneko K, Endo H, Onuma K, Coppo R, Masuda M, Kamiura S, Yoshino K, Ueda Y, Kakeya H, Kimura T, Inoue M. Heterogenous chemosensitivity of a panel of organoid lines derived from small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix. Hum cell. 2021 34(3):889-900.

11.Terada K, Kondo K, Ishigaki H, Nagashima A, Satooka H, Nagano S, Masuda K, Kawamura T, Hirata T, Ogasawara K, Itoh Y, Kawamoto H, Agata Y. Isolation of TCR genes with tumor-killing activity from tumor-infiltrating and circulating lymphocytes in a tumor rejection cynomolgus macaque model. Mol Ther Oncolytics. 2021 Dec 6; 24:77-86. doi: 10.1016/j.omto.2021.12.003.

12.Kawamoto, H., Masuda, K., Nagano, S. Regeneration of antigen-specific T cells by using induced pluripotent stem cell (iPSC) technology. Int Immunol. 2021 Oct 18; 33(12): 827-833. doi: 10.1093/intimm/dxab091.

13.河本宏、増田喬子、永野誠治. 汎用性即納型 T 細胞製剤を用いたがん免疫細胞療法の開発. 腫瘍内科. 2021, 27(5), 570-578.

14.Shimizu Y, Okada K, Adachi J, Abe Y, Narumi R, Uchibori K, Yanagitani N, Koike S, Takagi S, Nishio M, Fujita N, *Katayama R. GSK3 inhibition circumvents and overcomes acquired lorlatinib resistance in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. NPJ Precis Onc. 6,16 (2022), doi: 10.1038/s41698-022-00260-0.

15.Tanimura K, *Yamada T, Okada K, Nakai K, Horinaka M, Katayama Y, Morimoto K, Ogura Y, Takeda T, Shiotsu S, Ichikawa K, Watanabe S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Taniguchi H, Yoneda K, Matoba S, SakaiT, Uehara H, Yano S, Kusaba T, Katayama R, and Takayama K, HER3 activation contributes toward the emergence of ALK inhibitor-tolerant cells in ALK-rearranged lung cancer with mesenchymal features. NPJ Precis Onc. 6,5(2022), doi: 10.1038/s41698-021-00250-8.

16.Sagawa R, Sakata S, Gong B, Seto Y, Takemoto A, Takagi S, Ninomiya H, Yanagitani N, Nakao M, Mun M, Uchibori K, Nishio M, Miyazaki Y, Shiraishi Y, Ogawa S, Kataoka K, Fujita N, Takeuchi K, *Katayama R. Soluble PD-L1 through alternative polyadenylation works as a decoy in lung cancer immunotherapy. JCI insight. 7(1):e153323, 2022. doi: 10.1172/jci.insight.153323.

17.Takagi S, Sasaki Y, Koike S, Takemoto A, Seto Y, Haraguchi M, Ukaji T, Kawaguchi T, Sugawara M, Saito M, Funauchi Y, Ae K, Matsumoto S, Fujita N, *Katayama R. Platelet-derived lysophosphatidic acid mediated LPAR1 activation as a therapeutic target for osteosarcoma metastasis. Oncogene, 2021, 40, 5548-58. doi: 10.1038/s41388-021-01956-6. doi: 10.1038/s41388-021-01956-6.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.Yasuhiro Yamada, Unveiling dynamics of p16 and p21 expression in vivo, The 6th International Cell Senescence Association Conference, 2021/12/15, 国内, 口頭

国内　/　口頭

2.Yasuhiro Yamada, Dissecting germ cell tumorigenesis by studying in vivo reprogramming, CiRA2022 International Symposium, 2022/2/16, WEB 開催, 口頭

不明　/　口頭

3.Yasuhiro Yamada, Dissecting cancer biology by studying in vivo reprogramming, The 39th Sapporo International Cancer Symposium, 2021/7/7, 国内, 口頭

国内　/　口頭

4.Yasuhiro Yamada, Dissecting cancer biology by studying in vivo reprogramming, The 4th International Forum, 2021/10/16, Shenzhen, WEB 開催, 口頭

不明　/　口頭

5.山田泰広, リプログラミングによる生体内細胞運命制御を応用した医科学研究, 第 32回分子糖尿病学シンポジウム, 2021/12/11, 口頭

不明　/　口頭

6.井上正宏. Cancer tissue-originated spheroids 法の精密化医療への応用. 第 19 回日本臨床腫瘍学会学術集会 シンポジウム 11. 2022/2/17. 口頭

不明　/　口頭

7.小沼邦重, 井上正宏. 大腸がん転移におけるがん細胞集団の極性転換の役割. 患者由来がんモデル研究会. 2021/12/16. ポスター

不明　/　ポスター

8.井上正宏. 機能的単細胞解析によるがん幹細胞多様性の解析. 患者由来がんモデル研究会 シンポジウム. 2021/12/15. 口頭

不明　/　口頭

9.井上正宏. 大腸がん幹細胞の多様性－オルガノイドの機能的単細胞解析－. 第 39 回日本ヒト細胞学会学術集会 シンポジウム. 2021/10/30. 口頭

不明　/　口頭

10.小沼邦重, 近藤純平, 井上正宏. 大腸がん転移におけるがん細胞集団の極性転換の役割. 第 80 回日本癌学会学術総会. 2021/10/2. ポスター

不明　/　ポスター

11.Coppo Roberto, Jumpei Kondo, Masahiro Inoue. Molecular mechanism of regulating the growthstatus in cancer stem cells of colorectal cancer. 第 80 回日本癌学会学術総会. 2021/10/1. ポスター

不明　/　ポスター

12.河田真由子, 近藤純平, 井上正宏. Src を介した卵巣癌細胞塊の極性転換の阻害と細胞外マトリックスへの接着抑制について. 第 80 回日本癌学会学術総会. 2021/9/30. ポスター

国外　/　ポスター

13.清水翔太, 近藤純平, 井上正宏. BMP 阻害薬と MEK 阻害薬の併用は大腸癌の増殖を抑制する. 第 80 回日本癌学会学術総会. 2021/9/30. ポスター

不明　/　ポスター

14.清水翔太, 近藤純平, 井上正宏. EGFR の制御を介した BMP 阻害による大腸癌増殖抑制. 第 30 回日本がん転移学会学術集会・総会. 2021/7/29. ポスター

不明　/　ポスター

15.河田真由子, 近藤純平, 井上正宏. 卵巣癌細胞集塊の極性制御による腹膜播種抑制の試み. 第 30 回日本がん転移学会学術集会・総会. 2021/7/29. ポスター

不明　/　ポスター

16.小沼邦重, 近藤純平, 井上正宏. 大腸がん転移におけるがん細胞集団の極性転換の役割. 第 30 回日本がん転移学会学術集会・総会 ワークショップ. 2021/7/29. 口頭

不明　/　口頭

17.Lin Yi-kai, 井上正宏. 大腸がん細胞集団における幹細胞の可塑性と Notch シグナルによる制御. 第 25回日本がん分子標的治療学会学術集会 ワークショップ 9B がん幹細胞・不均一性. 2021/5/28. 口頭

不明　/　口頭

18.iPS 細胞を材料とした即納型汎用性 T 細胞製剤の開発－がんおよびウイルス感染症への応用－, 河本宏, 大阪大学先導的学際研究機構 生命医科学融合フロンティア研究部門シンポジウム, 2022/3/28, 国内、口頭

国内　/　口頭

19.TCR カセット法の開発：iPS 細胞に安全かつ簡便に TCR 遺伝子を導入, 河本宏, 第 21 回日本再生医療学会総会, 2022/3/18, Web 開催, 口頭

不明　/　口頭

20.即納型 T 細胞製剤によるがん免疫療法の開発, 河本宏, 第 1 回京都大学ウイルス・再生医科学研究所附属ヒト E S 細胞研究センター シンポジウム, 2022/3/9, Web 開催, 口頭

不明　/　口頭

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.ショートトーク「細胞を薬として使う時代が来た－がんやウイルスを退治する！－」, 河本宏, 免疫ふしぎ未来 2021, 2021/8/21, web 開催

不明