AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

MAPK シグナルが関係した腫瘍として EGFR 変異肺がんを取り上げ、EGFR 変異肺がんにおいて高頻度に発生する髄膜がん腫症に着目し、EGFR 阻害薬耐性の分子機構の検討を行い以下の成果を得た。EGFR 変異肺がん細胞株（PC9）を髄腔に移植した髄膜がん腫症マウスモデルで EGFR 阻害薬であるオシメルチニブを連日投与して耐性を誘導し、耐性がん細胞を樹立した。耐性がん細胞の次世代シーケンシングによる解析で KRAS-G12V 変異を検出し、PC9 細胞に KRAS-G12V を過剰発現させることによりオシメルチニブに耐性化したこと、耐性がん細胞から KRAS をノックダウンすることによりオシメルチニブ感受性が回復したことから、がん細胞が KRAS-G12V 変異を新たに獲得し耐性化したことが明らかとなった。現在 KRAS-G12V 変異に有効な阻害薬がないため、MAPK 経路（MEK）の阻害薬であるトラメチニブを取り上げ、トラメチニブをオシメルチニブを併用することで耐性がん細胞の in vitro における増殖を著明に抑制できることを明らかにした。さらに耐性がん細胞を髄腔に移植した髄膜がん腫症モデルにおいて、オシメルチニブとトラメチニブとの併用療法は忍容可能であり髄膜がん腫症の病勢を長期間制御しうることを明らかにした。
以上のように、EGFR 変異肺がんの髄膜がん腫症においてがん細胞が KRAS 変異(G12V)を獲得することにより EGFR 阻害薬に耐性となりうること、MEK 阻害薬の併用により耐性を克服しうることを明らかにした(Cancer Sci 2021)。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Fukuda K, Otani S, Takeuchi S, Arai S, Nanjo S, TanimotoA, NishiyamaA, Naoki K, Yano S. Trametinib overcomes KRAS-G12V induced osimertinib resistance in a leptomeningeal carcinomatosis model of EGFR-mutant lung cancer.Cancer Sci, 2021, 112:3784-95. doi: 10.1111/cas.15035

2.Adachi Y, Kimura R, Hirade K, Ebi H. Escaping KRAS: Gaining Autonomy and Resistance to KRAS Inhibition in KRAS Mutant Cancers. Cancers, 2021, 13:5081. doi: 10.3390/cancers13205081

3.Nakasuka F, Tabata S, Sakamoto T, HirayamaA, Ebi H, Yamada T, Umetsu K, Ohishi M, UenoA, Goto H, Sugimoto M, Nishioka Y, Yamada Y, Tomita M, Sasaki AT, Yano S, Soga T. TGF-β-dependent reprogramming of amino acid metabolism induces epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancers. Commun Biol. 2021, 4:782.doi: 10.1038/s42003-021-02323-7

4.衣斐寛倫, MAPK 経路, がんゲノム医療時代の分子腫瘍学, 病理と臨床, 2022, 40, 092-95

5.衣斐寛倫, 変異 KRAS に対する阻害薬, 腫瘍内科, 2021, 28, 123-29

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.Mechanisms of resistance to RAS-targeting therapies, Ebi H, 第 19 回日本臨床腫瘍学会学術集会, 2022/2/18,国内, 口頭

国内　/　口頭

2.Targeting mutant KRAS based on its dependency in cancer cellsurvival, Ebi H, The 25th JFCR－ISCC, 2021/12/08,国内, 口頭

国内　/　口頭

3.EML4-ALK 肺癌の髄膜癌腫症モデルにおける amphiregulin に起因するアレクチニブ耐性の克服, 新井祥子, 竹内伸司, 福田康二, 西山明宏, 谷本梓, 谷口寛和, 片山量平, 山本卓志, 矢野聖二. 第 30 回日本がん転移学会学術集会・総会, 2021/7/30 , 国内, 口頭

国内　/　口頭