AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

(a) Hippo 経路標的薬剤開発
(i) YAP/TAZ 蛋白質量抑制剤開発：
(1)Alantolactone は、Thioredoxin Reductase を阻害し、活性酸素産生を介したLATS リン酸化の亢進によるYAP 抑制と腫瘍増殖抑制をみることを論文報告し、掲載された。
(2)新規化合物D11 は、LATS を標的とすることでYAP/TAZ を抑制し、膀胱がんxenograft マウスモデルにおいてin vivo 抗腫瘍活性があることを見出し、論文投稿を準備している。
(ii) YAP/TAZ 活性抑制剤開発： YAP/TAZ による転写活性抑制を見るものの、YAP/TAZ 蛋白質量には変化を示さない低分子化合物F04 は、低いIC50(0.41uM)で細胞増殖を抑制することを見出した。
(iii) Hippo 経路変異発がんモデルマウス：乳腺特異的TAZ 活性化マウスは、生後直ちに基底細胞様乳癌(BLBC)を発症し、Hippo-TAZ 経路がBLBC 発症の鍵経路であることを見出し、論文発表（PNAS, in press）を行った。現在特許出願とプレスレリースを進めている。
(b) PICT1-p53 経路標的薬剤開発
(iv) PICT1-RPL11 間標的薬剤開発： PICT1-RPL11 の解離を惹起し、p53 活性化を誘導する新低分子化合物K0032 を同定した。
(v) PICT1 新安定化分子の探索とこれを標的とする薬剤開発： PICT1 と結合しこれを安定化させる新分子X を同定した。またPICT1 とX の結合を阻害する薬剤をスクリーニングし、p53 活性化を引き起こす新低分子化合物R-11 を得た。
(vi) PICT1 新安定化分子X 欠損マウスの作製解析： 分子X を生後に全身で欠損するマウスを作製したところ、p53 増加による造血障害をみることを見出した。
(c) PTEN 経路標的薬剤開発
(vii) PTEN-WWP2(E3)標的化合物：PTEN とWWP2 の結合を阻害する既存薬ライブラリーのスクリーニングを行い、PTEN を安定化させる化合物8 種を得た。
(viii) PTEN 新不安定化分子探索と薬剤開発：sgRNA ライブラリースクリーニングにより、PTEN を不安定化
する新分子を複数見出し、このうちまだ遺伝子改変動物の報告がない4 遺伝子についてはコンディショナ
ル遺伝子欠損動物を作成した。今後これらを標的とする抗癌剤スクリーニング系を構築予定である。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Nakatani K, Maehama T, Nishio M, Otani J, Yamaguchi K, Fukumoto M, Hikasa H, Hagiwara S, Nishina H,Mak TW, Honma T, Kondoh Y, Osada H, Yoshida M, Suzuki A.Alantolactone is a natural product that potently inhibits YAP1/TAZ via promotion of ROS accumulation Cancer Science, 112, 4303-4316, 2021 doi: 10.1111/cas.15079

2.Miyachi Y, Nishio M, Otani J, Matsumoto S, Kikuchi A, Mak TW, Maehama T, Suzuki A.TAZ inhibits acinar cell differentiation but promotes immature ductal cell proliferation in adult mouse salivary glands Genes Cells, 26, 714-726, 2021 doi: 10.1111/gtc.12879

3.Soyama H, Nishio M, Otani J, Sakuma T, Takao S, Hara S, Masuda T, Mimori K, Toyokuni S, Lydon JP,Nakao K, Nishina H, Fukumoto T, Maehama T, Suzuki A Hippo-TAZ signaling is the master regulator of the onset of triple negative basal-like breast cancers PNAS, in press 2022 2022 年度にプレスレリースと特許出願予定

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.Hippo-YAP signaling pathway in squamous cell carcinoma onset and progression, Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Junji Otani, Akira Suzuki, The 39th Sapporo International Cancer Symposium, 2021/6/6-7, 国際, 口演

国外　/　口頭

2.Hippo-YAP signaling pathway in squamous cell carcinoma onset and progression, Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Junji Otani, Akira Suzuki, The 5th UW-KU International Joint Symposium,2021/9/16-17, Online, 口演

不明　/　口頭

3.The role of Hippo-TAZ pathway in basal like breast cancer, 曽山弘敏、西尾美希、増田隆明、三森功士、原重雄、前濱朝彦、福本巧、鈴木聡, 第80 回日本癌学会学術総会, 2021/9/30-10/2, 国内･Online,ポスター

国内　/　ポスター

4.A carbazole compound affects Hippo signaling pathway and represses bladder cancer cell proliferation, 白石祐介, 前濱朝彦, 西尾美希, 藤沢正人, 鈴木聡, 第80 回日本癌学会学術総会,2021/9/30-10/2, 国内･Online, ポスター

国内　/　ポスター

5.Hippo シグナルによるがんの発症進展制御, 西尾美希、前濱朝彦、大谷淳二、曽山弘敏、鈴木聡, 第94回日本生化学会大会, 2021/11/3, 国内, 口演

国内　/　口頭

6.Hippo シグナルによる舌がんの発症および進展の制御, 前濱朝彦、大森裕文、西尾美希、鈴木聡, 第66回公益社団法人日本口腔外科学会総会・学術大会, 2021/11/13, 国内, 口演

国内　/　口頭

7.PICT1 を基点とした核小体ストレス応答の分子機構, 前濱朝彦、西尾美希、鈴木聡, 第44 回分子生物学会年会, 2021/12/1, 国内, ポスター

国内　/　ポスター

8.PTEN の安定性を制御する新たな因子の同定, 池末信太郎、前濱朝彦、西尾美希、大谷淳二、鈴木聡, 第10 回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会, 2022/1/21-22, Online, ポスター

不明　/　ポスター

9.乳腺の腫瘍化におけるHippo キナーゼ経路の機能解析, 曽山弘敏、西尾美希、大谷淳二、福本巧、前濱朝彦、鈴木聡, 第10 回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会, 2022/1/21-22, Online, 口演

不明　/　口頭

10.膀胱癌の増殖を抑制するHippo 経路を標的とした低分子化合物の開発, 白石祐介、西尾美希、大谷淳二、福本巧、前濱朝彦、鈴木聡, 第10 回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会, 2022/1/21-22,Online, ポスター

不明　/　ポスター

11.トリプルネガティブ乳癌発症進展の鍵となる Hippo-TAZ 経路, 曽山弘敏, 前濱朝彦, 西尾美希, 鈴木聡, 第五回徳島大学研究クラスター合同会議, 2022/3/8, Online, 口演

不明　/　口頭

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.トリプルネガティブ乳がん研究の新展開、鈴木 聡、日本がん予防協会News Letter No.109, 2022 April,国内

国内