AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

ケモカイン受容体を介したがん周囲への細胞遊走/集積は、がん増生、増悪化および転移を促進する。我々はこれまでにケモカイン受容体 CCR2 および CCR5 に共通した細胞内シグナル伝達機構を制御し、腫瘍会合性マクロファージの機能を促進してがんの増悪化に関与する遊走シグナル制御分子FROUNT を同定し機能解析/創薬開発を進めてきた。本研究ではケモカイン受容体遊走シグナル制御分子群を探索/同定するとともに、これらの遊走シグナル制御分子群を新たな創薬標的とした抗がん剤の開発を目的とする。FROUNT 特異的阻害剤の類似化合物を合成展開し、特異性が高く FROUNT阻害活性の高いものとして同定した新規化合物にマウス担癌モデルにおいて抗がん作用を見出し、革新がん課題へ移行したことを受けて、新たに適応がん種の選定を進めた。また、がん性疼痛やうつに対する FROUNT の関与を解析した。新規な標的分子 R1-15 については、臨床検体を用いた発現解析および欠損マウスを用いた腫瘍モデルの解析を通して腫瘍悪化への関与を明らかとして標的 POC を取得した。化合物スクリーニングを実施して R1-15 の活性制御候補化合物を探索し、毒性に依存することなく細胞遊走を制御する化合物を選択し、薬効評価を実施した。構造解析では、阻害メカニズムの異なる化合物の安定性解析を進め FROUNT との結合様式の解析、機能的 MRI と in-cell NMR 実験系の確立、R1-15 と受容体の結合を再構築し構造解析を進めた。また、新規制御分子群の選出・検証においては、腫瘍微小環境における炎症応答に関与することが予想される alarmin の一種について、マウス腫瘍モデルで腫瘍増生の抑制作用および腫瘍免疫賦活作用を見出して、次世代がん医療創生研究事業の次期プロジェクトへ移行した。以上より、複数の新たな標的候補分子について、がん増生・転移への関与を明らかにし、これらの分子を標的としたがん治療戦略の可能性を見出した。今後は遊走シグナル制御分子ファミリーをがん治療標的として顕在化し、これらの臨床研究の開始へ向けた研究開発をさらに推進する。これによりがん治療分野に複数のシーズを提案するとともに、長期的には遊走シグナル標的治療薬という日本発の新分野の開拓による我が国の創薬開発力への貢献を目指す。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Saitoh A, Nagayama Y, Yamada D, Makino K, Yoshioka T, Yamanaka N, Nakatani M, Takahashi Y, Yamazaki M, Shigemoto C, Ohashi M, Okano K, Omata T, Toda E, Sano Y, Takahashi H, Matsushima K, Terashima Y. Disulfiram Produces Potent Anxiolytic-Like Effects Without Benzodiazepine Anxiolytics-Related Adverse Effects in Mice. Front Pharmacol. 2022 Mar 7;13:826783. doi:10.3389/fphar.2022.826783. PMID: 35330835; PMCID: PMC8940232.

2.Ogawa T, Shichino S, Ueha S, Ogawa S, Matsushima K. Complement protein C1q activates lung fibroblasts and exacerbates silica-induced pulmonary fibrosis in mice. Biochem Biophys Res Commun. 2022 May 7;603:88-93. doi: 10.1016/j.bbrc.2022.02.090. Epub 2022 Mar 1. PMID:35278885.

3.Matsushima K, Yang D, Oppenheim JJ. Interleukin-8: An evolving chemokine. Cytokine. 2022 May;153:155828. doi: 10.1016/j.cyto.2022.155828. Epub 2022 Mar 2. PMID: 35247648.

4.Ogawa T, Shichino S, Ueha S, Bando K, Matsushima K. Profibrotic properties of C1q+ interstitial macrophages in silica-induced pulmonary fibrosis in mice. Biochem Biophys Res Commun. 2022 Apr 9;599:113-119. doi: 10.1016/j.bbrc.2022.02.037. Epub 2022 Feb 11. PMID: 35180470.

5.Aoki H, Shichino S, Matsushima K, Ueha S. Revealing Clonal Responses of Tumor-Reactive T-Cells Through T Cell Receptor Repertoire Analysis. Front Immunol. 2022 Jan 27;13:807696. doi:10.3389/fimmu.2022.807696. PMID: 35154125; PMCID: PMC8829044.

6.Tsunoda M, Aoki H, Shimizu H, Shichino S, Matsushima K, Ueha S. Proportional Tumor Infiltration of T Cells via Circulation Duplicates the T Cell Receptor Repertoire in a Bilateral Tumor Mouse Model. Front Immunol. 2021 Oct 25;12:744381. doi: 10.3389/fimmu.2021.744381. PMID: 34759926;PMCID: PMC8573377.

7.Chen CY, Ueha S, Ishiwata Y, Shichino S, Yokochi S, Yang D, Oppenheim JJ, Ogiwara H, Deshimaru S, Kanno Y, Aoki H, Ogawa T, Shibayama S, Matsushima K. Combining an Alarmin HMGN1 Peptide with PD-L1 Blockade Results in Robust Antitumor Effects with a Concomitant Increase of StemLike/Progenitor Exhausted CD8+ T Cells. Cancer Immunol Res. 2021 Oct;9(10):1214-1228. doi:10.1158/2326-6066.CIR-21-0265. Epub 2021 Aug 3. PMID: 34344641.

8.Ogawa T, Shichino S, Ueha S, Matsushima K. Macrophages in lung fibrosis. Int Immunol. 2021 Nov 25;33(12):665-671. doi: 10.1093/intimm/dxab040. PMID: 34270737; PMCID: PMC8633606.

9.Aoki H, Ueha S, Nakamura Y, Shichino S, Nakajima H, Shimomura M, Sato A, Nakatsura T, Yoshino T, Matsushima K. Greater extent of blood-tumor TCR repertoire overlap is associated with favorable clinical responses to PD-1 blockade. Cancer Sci. 2021 Aug;112(8):2993-3004. doi: 10.1111/cas.14975. Epub 2021 Jun 22. PMID: 34014607; PMCID: PMC8353913.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.A cell migration-promoting molecule FROUNT regulates macrophage activation, 遠田悦子、寺島裕也、松島綱治, 第 50 回日本免疫学会学術集会, 2021/12/9, 国内, 口頭・ポスター.

国内　/　

2.リン酸化フロントとクラス IA 型 PI3K の複合体は遊走シグナルを制御する, 陳旻岑、小窪香菜、遠田悦子、大迫誠一郎、松島綱治、寺島裕也, 第 21 回分子予防環境医学研究会, 2022/2/11, 国内, 口頭

国内　/　口頭

3.ケモカイン受容体 CCR2 の細胞内領域ペプチドは細胞死を誘導する, 八島拓巳,遠田悦子,小窪香菜，市原学,松島綱治,寺島裕也, 第 21 回分子予防環境医学研究会, 2022/2/11, 国内, 口頭

国内　/　口頭

4.腫瘍微小環境の免疫細胞制御によるがん免疫療法改善のための我々の試み,松島綱治, 第 80 回日本癌学会学術総会, 2021/10/2, 国内, 口頭

国内　/　口頭

5.ケモカインシグナル制御分子 FROUNT を標的としてマクロファージの活性化を制御する,寺島裕也、松島綱治, 第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会, 2021/5/26, 国内, 口頭

国内　/　口頭

6.Preparation of cultured protein-delivered cells for In-cell NMR, 東愛理, 宇田津晴香, 佐藤貴文, 武田光広, 吉永壮佐, 寺沢宏明, 第１５回日本分子イメージング学会学術集会, 2021/5/26, オンライン, 国内,ポスター

国内　/　ポスター

7.Construction of an NMR system for observing proteins under the intracellular environment, 宇田津晴香,東愛理, 佐藤貴文, 武田光広, 吉永壮佐, 寺沢宏明, 第１５回日本分子イメージング学会学術集会, 2021/5/26, オンライン, 国内, ポスター

国内　/　ポスター

8.In-cell NMR observation of structures of chemokine signal-regulating proteins, 佐藤貴文, 吉永壮佐, 東愛理, 宇田津晴香, 武田光広, 寺島裕也, 遠田悦子, 松島綱治, 寺沢宏明, 第１５回日本分子イメージング学会学術集会, 2021/5/26, オンライン, 国内, ポスター

国内　/　ポスター

9.Structural and functional analyses of phosphorylated FROUNT, a regulator of chemokine receptors, 内田恵介, 吉永壮佐, 佐藤貴文, 武田光広, 寺島裕也, 遠田悦子, 松島綱治, 寺沢宏明, 第１５回日本分子イメージング学会学術集会, 2021/5/26, オンライン, 国内, ポスター

国内　/　ポスター

10.Preparation of the chemokine receptor-binding protein R1-15 for structural and in-cell NMR analyses, 松村早姫, 吉永壮佐, 佐藤貴文, 武田光広, 寺島裕也, 遠田悦子, 松島綱治, 寺沢宏明, 第１５回日本分子イメージング学会学術集会, 2021/5/26, オンライン, 国内, ポスター

国内　/　ポスター

11.Attempts to improve spectral quality using aggregation-suppressed mutant proteins for in-cell NMR, Higashi, A., Sato, T., Udatsu, H., Yoshinaga, S., Takeda, M., Toda, E., Terashima, Y., Matsusima, K., and Terasawa, H., 第４９回日本磁気共鳴医学会大会, 2021.9.10-12, パシフィコ横浜ノース, 横浜（オンラインハイブリッド）, 国内, ポスター

国内　/　ポスター