AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

１）がん・肉腫幹細胞特異抗原と腫瘍微小環境（ニッチ）の特性解析
① がん・肉腫幹細胞に特異的な標的抗原の探索と機能解析
網羅的遺伝子発現解析法およびHLA リガンドペプチド解析法によって、約10 種類のCSC 抗原遺伝子を同定し、これらに対するヒトCD8+Ｔ細胞応答とin vivo 腫瘍抑制活性を確認した。
② がん・肉腫幹細胞ニッチの分子機構と治療標的の探索
大腸がんCSC は化学受容体OR7C1 を発現し、Ligand 依存性に免疫抑制性ニッチを形成していることを発見。OR7C1 Ligand 分子として性ホルモン代謝産物を同定し、抗OR7C1 抗体による免疫抑制解除の可能性を見出した。
③ 腫瘍浸潤T 細胞抗原受容体(TCR)解析
新鮮ヒトがん組織検体を用いて、がん細胞のHLA 抗原ペプチド解析とがん組織浸潤リンパ球(TIL)のTCR遺伝子解析を実施。変異抗原ペプチド特異的TCR と分化抗原特異的TCR を同定した。これらTCR をヒト末梢血T 細胞に移入し、高いがん細胞障害能力をもつ抗原特異的TCR-T 細胞を樹立した。
２）がん幹細胞とニッチを標的とする複合免疫療法の開発研究
① がん幹細胞特異的人工抗体およびCAR-T 細胞の開発
CSC 抗原に由来するHLA/抗原ペプチド複合体特異的なscFv 人工抗体を樹立し、感度と特異性に関する性能評価試験を実施。次に、anti-CD3 scFv 抗体との融合Bispecific 人工抗体を作成して、標的がん幹細胞
障害試験を実施した。次に、HLA/抗原ペプチド複合体特異的scFv 人工抗体をヒト末梢血T 細胞に移入し、CSC 抗原特異的CAR-T 細胞を樹立してin vitro 性能評価を実施。高い感度と特異性をもつ抗原特異的CAR-T 細胞であることを確認した。Ｔ細胞移植モデル動物実験によって高いin vivo 腫瘍抑制活性を確認した。
② がん幹細胞ワクチンおよびニッチ標的複合免疫療法の非臨床試験
CSC 抗原T 細胞エピトープペプチドに関して、ペプチドワクチンの臨床試験実施に向けたGMP 原薬の合成と品質評価試験を完了した。また、CSC 抗原mRNA ワクチンの開発を開始した。以上の複合免疫療法開発研究については、製薬企業と提携した共同研究として実施。臨床試験に向けて特許出願およびPMDA RS 相談を実施した。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Hanley SJB, Fujita H, Aoyama-Kikawa S, Kasamo M, Torigoe T, Matsuno Y, Noriaki S. Evaluation of partial genotyping with HPV16/18 for triage of HPV positive, cytology negative women in the COMPACT study. J Gynecol Oncol. 2021. 32:e86. doi: 10.3802/jgo.2021.32.e86

2.Hirama T, Tokita S, Nakatsugawa M, Murata K, Nannya Y, Matsuo K, Inoko H, Hirohashi Y, Hashimoto S, Ogawa S, Takemasa I, Sato N, Hata F, Kanaseki T, Torigoe T. Proteogenomic identification of an immunogenic HLA class I neoantigen in mismatch repair-deficient colorectal cancer tissue. JCI Insight. 2021. 6. doi: 10.1172/jci.insight.146356

3.Ito K, Kanaseki T, Tokita S, Torigoe T, Hirasawa N, Ogasawara K. Palladium-Induced Temporal Internalization of MHC Class I Contributes to T Cell-Mediated Antigenicity. Front Immunol. 2021. 12:736936. doi: 10.3389/fimmu.2021.736936

4.Kikuchi Y, Tokita S, Hirama T, Kochin V, Nakatsugawa M, Shinkawa T, Hirohashi Y, Tsukahara T, Hata F, Takemasa I, Sato N, Kanaseki T, Torigoe T. CD8(+) T-cell Immune Surveillance against a Tumor Antigen Encoded by the Oncogenic Long Noncoding RNA PVT1. Cancer Immunol Res. 2021. 9:1342-53. doi: 10.1158/2326-6066.Cir-20-0964

5.Kubo T, Hirohashi Y, Tsukahara T, Kanaseki T, Murata K, Morita R, Torigoe T. Immunopathological basis of immune-related adverse events induced by immune checkpoint blockade therapy. Immunol Med. 2021.1-11. doi: 10.1080/25785826.2021.1976942

6.Kubo T, Shinkawa T, Kikuchi Y, Murata K, Kanaseki T, Tsukahara T, Hirohashi Y, Torigoe T. Fundamental and Essential Knowledge for Pathologists Engaged in the Research and Practice of Immune Checkpoint Inhibitor-Based Cancer Immunotherapy. Front Oncol. 2021. 11:679095. doi: 10.3389/fonc.2021.679095

7.Matsuki M, Inoue R, Murai A, Kubo T, Hashimoto S, Murata K, Kanaseki T, Tsukahara T, Nishida S, Tanaka T, Kitamura H, Masumori N, Hirohashi Y, Torigoe T. Neuregulin-1-β1 and γ-secretase play a critical role in sphere-formation and cell survival of urothelial carcinoma cancer stem-like cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021. 552:128-35. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.03.038

8.Nagaoka K, Sun C, Kobayashi Y, Kanaseki T, Tokita S, Komatsu T, Maejima K, Futami J, Nomura S, Udaka K, Nakagawa H, Torigoe T, Kakimi K. Identification of Neoantigens in Two Murine Gastric Cancer Cell Lines Leading to the Neoantigen-Based Immunotherapy. Cancers (Basel). 2021. 14. doi: 10.3390/cancers14010106

9.Omori G, Osuga T, Miyanishi K, Hamaguchi K, Tanaka S, Ohnuma H, Murase K, Takada K, Nagayama M, Kimura Y, Takemasa I, Kikuchi Y, Torigoe T, Kato J. Programmed cell death ligand 1 expression in a case of poorly differentiated lymphocyte-rich hepatocellular carcinoma. Clin Case Rep. 2021. 9:e04764. doi: 10.1002/ccr3.4764

10.Shionoya Y, Hirohashi Y, Takahashi H, Hashimoto M, Nishiyama K, Takakuwa Y, Nakatsugawa M, Kubo T, Kanaseki T, Tsukahara T, Torigoe T. Possible Pseudo-progression of Non-small Cell Lung Carcinoma in a Patient With Clinical Hyper-progression Associated With Trousseau Syndrome Who Was Treated With Pembrolizumab: A Case Report. Anticancer Res. 2021. 41:3699-706. doi: 10.21873/anticanres.15161

11.Someya M, Tsuchiya T, Fukushima Y, Hasegawa T, Hori M, Kitagawa M, Gocho T, Mafune S, Ikeuchi Y, Hirohashi Y, Torigoe T, Iwasaki M, Matsuura M, Saito T, Matsumoto Y, Sakata KI. Prediction of treatment response from the microenvironment of tumor immunity in cervical cancer patients treated with chemoradiotherapy. Med Mol Morphol. 2021. 54:245-52. doi: 10.1007/s00795-021-00290-w

12.Tokita S, Kanaseki T, Torigoe T. Therapeutic Potential of Cancer Vaccine Based on MHC Class I Cryptic Peptides Derived from Non-Coding Regions. Immuno. 2021. 1:424-31. doi: 10.3390/immuno1040030

13.Kawazu M, Ueno T, Saeki K, Sax N, Togashi Y, Kanaseki T, Chida K, Kishigami F, Sato K, Kojima S, Otsuka M, Kawazoe A, Nishinakamura H, Yuka M, Yamamoto Y, Yamashita K, Inoue S, Tanegashima T, Matsubara D, Tane K, Tanaka Y, Iinuma H, Hashiguchi Y, Hazama S, Khor SS, Tokunaga K, Tsuboi M, Niki T, Eto M, Shitara K, Torigoe T, Ishihara S, Aburatani H, Haeno H, Nishikawa H, Mano H. HLA Class I Analysis Provides Insight Into the Genetic and Epigenetic Background of Immune Evasion in Colorectal Cancer With High Microsatellite Instability. Gastroenterology. 2022. 162:799-812. doi: 10.1053/j.gastro.2021.10.010

14.Matsuki M, Hirohashi Y, Nakatsugawa M, Murai A, Kubo T, Hashimoto S, Tokita S, Murata K, Kanaseki T, Tsukahara T, Nishida S, Tanaka T, Kitamura H, Masumori N, Torigoe T. Tumor-infiltrating CD8(+) T cells recognize a heterogeneously expressed functional neoantigen in clear cell renal cell carcinoma. Cancer Immunol Immunother. 2022. 71:905-18. doi: 10.1007/s00262-021-03048-6

15.Miyata H, Hirohashi Y, Yamada S, Yanagawa J, Murai A, Hashimoto S, Tokita S, Hori K, Abe T, Kubo T, Tsukahara T, Kanaseki T, Shinohara N, Torigoe T. GRIK2 is a target for bladder cancer stem-like cell-targeting immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2022. 71:795-806. doi: 10.1007/s00262-021-03025-z

16.Wakamiya T, Hirohashi Y, Murai A, Yanagawa J, Mizue Y, Kubo T, Hashimoto S, Murata K, Kanaseki T, Tsukahara T, Nishida S, Kohjimoto Y, Hara I, Torigoe T. High aldehyde dehydrogenase 1 activity is related to radiation resistance due to activation of AKT signaling after insulin stimulation in prostate cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2022. 590:117-24. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.12.095

17.菊池泰弘、久保輝文、鳥越俊彦：irAE：基礎、臨床免疫・アレルギー科、 75(4):377-383, 2021.

18.山田修平、廣橋良彦、鳥越俊彦：免疫病理学の視点から尿路上皮がんの治療を考える、泌尿器科、 14(5):630-635, 2021.

19.廣橋良彦、鳥越俊彦：がん幹細胞、がん免疫ペディア、羊土社、2021

20.鳥越俊彦：自然免疫と獲得免疫、必修！腫瘍免疫学、金原出版、2022

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.基礎的見地から考えるがん免疫療法、鳥越俊彦、NSCLC Immuno-Oncology Expert Meeting, 2021/2/26、国内、口頭

国内　/　口頭

2.免疫病理学から考える腎細胞癌の免疫療法、鳥越俊彦、GU Oncology Symposium DUAL 2021,　2021/4/10、国内、口頭

国内　/　口頭

3.免疫病理学から考える尿路上皮癌の免疫療法、鳥越俊彦、GU Oncology Symposium DUAL 2021, 2021/4/10、国内、口頭

国内　/　口頭

4.がんゲノムと免疫のクロストーク、鳥越俊彦、第110 回日本病理学会総会シンポジウム：がんと免疫病理最前線、2021/4/24、国内、口頭

国内　/　口頭

5.基礎から考える頭頸部がんにおけるPD-L1 検査(CPS)の意義、鳥越俊彦、第45 回日本頭頸部癌学会共催セミナー、2021/6/18、国内、口頭

国内　/　口頭

6.免疫チェックポイント阻害薬と腎臓について、鳥越俊彦、腎病理研究会特別講演、2021/6/29、国内、口頭

国内　/　口頭

7.免疫病理学の視点で考える食道癌の免疫療法、鳥越俊彦、北海道食道癌セミナー講演、2021/7/9、国内、口頭

国内　/　口頭

8.肝細胞癌の腫瘍免疫と免疫チェックポイント阻害剤の作用機序、鳥越俊彦、肝臓癌腫瘍免疫セミナー、2021/7/15、国内、口頭

国内　/　口頭

9.臨床的な視点から見たがん免疫療法の現状と課題、鳥越俊彦、Chugai Cancer Immunotherapy Forum 2021, 2021/7/18、国内、口頭

国内　/　口頭

10.免疫病理学から考える尿路上皮癌の免疫療法、鳥越俊彦、Urologic Oncology Summit in Sapporo 2021, 2021/7/20、国内、口頭

国内　/　口頭

11.免疫病理学から考える尿路上皮癌の免疫療法、鳥越俊彦、UC Internet Symposium with meet the specialist, 2021/7/21、国内、口頭

国内　/　口頭

12.免疫病理学から考える肺がん免疫療法の展望、鳥越俊彦、NSCLC Immuno-Oncology WER Seminar, 2021/7/29、国内、口頭

国内　/　口頭

13.泌尿器がんに対する複合免疫療法のRationale について考える- RCC とUC -、鳥越俊彦、第86 回日本泌尿器科学会東部総会教育講演、2021/9/3、国内、口頭

国内　/　口頭

14.免疫病理学から考える腎細胞癌の免疫療法、鳥越俊彦、第3 回RCC Round Meeting, 2021/9/10、国内、口頭

国内　/　口頭

15.メラノーマに対する腫瘍免疫学の挑戦、鳥越俊彦、第85回日本皮膚科学会東部支部学術大会、2021/9/19、国内、口頭

国内　/　口頭

16.尿路上皮癌の免疫療法を考える～免疫病理学の視点から～、鳥越俊彦、第59 回日本癌治療学会学術集会イブニングセミナー、2021/10/22、国内、口頭

国内　/　口頭

17.腎細胞がん免疫療法のRationale～免疫病理学の視点から～、鳥越俊彦、第7 回日本泌尿器腫瘍学会ランチョンセミナー、2021/10/24

不明　/　

18.尿路上皮癌の免疫療法を考える～免疫病理学の視点から～、鳥越俊彦、JGU Web Conference, 2021/11/19、国内、口頭

国内　/　口頭

19.免疫病理学から考える尿路上皮癌の免疫療法、鳥越俊彦、Urologic Oncology Forum for UC, 2021/12/15, 国内、口頭

国内　/　口頭

20.病理組織から考えるがん免疫病理形質と複合免疫療法、鳥越俊彦、第34 回日本バイオセラピー学会学術集会総会、2021/12/16、国内、口頭

国内　/　口頭

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.鳥越俊彦、新型コロナウイルスと免疫、十勝毎日新聞記事、2021年5月12日、国内

国内

2.鳥越俊彦、牛乳のチカラ、北海道テレビ(HTB) 放映、2021年10月27日、国内

国内

3.鳥越俊彦、筋肉・運動と健康、令和３年度第1回那智勝浦セミナー、2021年11月5日、国内

国内

4.鳥越俊彦、筋肉を増やす、免疫力を活発にする、牛乳摂取術、北海道テレビ(HTB)オンライン劇場、2021年11月2日、国内

国内