AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

小児T 細胞性急性リンパ性白血病解析において、本年度は、国際共同研究を行ない、SPI1 融合で因子陽性T-ALL の更なる病態解明を行った。SPI1 融合遺伝子とNRAS 変異を共発現させた造血幹細胞をマウスに移植すると、幼弱なT-ALL を発症することを見出し、SPI1-TCF7 陽性例において、β カテニンのアンタゴニストが治療標的になりうることが明らかとなった (Quentin et al, Nat. Commun,2021)。また希少がんの解析においては、肝未分化肉腫の分子病態を解明するために17 症例から得られた20 検体を用いて、非翻訳領域も含めたゲノムを網羅的に解析する目的で、全ゲノムシーケンス及びトランスクリプト―ム解析を行った。また、ゲノムそのものだけでなく、ゲノムに加えられた修飾、すなわちエピゲノムも評価するため、メチル化アレイ解析も行った。全ゲノムシーケンスを行うことにより、新規に、非翻訳領域にある長鎖ノンコーディングRNA のMEG3 とC19MC 間で融合遺伝子を複数例で認めた。またMEG3 のプロモーター領域は脱メチル化されており、そのためC19MC の発現が上昇している事が示唆された。
がん幹細胞マーカーと考えられるCD146 をターゲットとした治療の有用性に関して、神経芽腫、横紋筋肉腫の細胞株及び患者由来腫瘍を用いて検討した(Obu et al, Cancer Sci, 2022; Ogata et al,in preparation)。まず、フローサイトメトリー及び免疫染色では神経芽腫では6 つ全ての細胞株と41 例中35 例の臨床検体、横紋筋肉腫では5 つの全ての細胞株と8 例の臨床検体全例でCD146 の発現を確認した。また、細胞株においてshRNA によるCD146 発現の抑制及び抗ヒトCD146 ウサギポリクローナル抗体の投与により神経芽腫、横紋筋肉腫いずれにおいても優れたin vitro 細胞増殖抑制とアポトーシス細胞の増加を認めた。患者由来腫瘍を免疫不全マウスに皮下移植することにより、神経芽腫3 例、横紋筋肉腫2 例からPDX マウスを作成し、shRNA によるCD146 発現の抑制または抗ヒトCD146 ウサギポリクローナル抗体の投与の効果を検討した。その結果、神経芽腫及び横紋筋肉腫の患者由来腫瘍を移植した免疫不全マウスにおいて顕著なin vivo 腫瘍形成抑制効果を確認した。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Kudo K, Kubota Y, Toki T, Kanezaki R, Kobayashi A, Sato T, Kamio T, Sasaki S, Shiba N, Tomizawa D, Adachi S, Yoshida K, Ogawa S, Seki M, Takita J, Terui K. Childhood acute myeloid leukemia with 5q deletion and HNRNPH1-MLLT10 fusion: The first case report. Blood Adv. 2022, Online ahead of print, 10.1182/bloodadvances.2021006383.

2.Tamai M, Kasai S, Akahane K, Thu TN, Kagami K, Komatsu C, Abe M, Watanabe A, Goi K, Miyake K, Inaba T, Takita J, Goto H, Minegishi M, Iwamoto S, Sugita K, Inukai T. Glucocorticoid receptor gene mutations confer glucocorticoid resistance in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. J Steroid Biochem Mol Biol. 2022, 218, 106068, 10.1016/j.jsbmb.2022.106068.

3.Umeda K, Taura K, Kato I, Saida S, Hiramatsu H, Shimizu H, Nakamoto Y, Uto M, Mizowaki T, Sakamoto A, Adachi S, Okamoto T, Takita J. Intensive Multimodal Therapy Combined With Longterm Temozolomide and Etoposide Treatment for Recurrent Osteosarcoma to the Liver and Stomach. J Pediatr Hematol Oncol. 2022, Online ahead of print, 10.1097/MPH.0000000000002412.

4.Kouzuki K, Umeda K, Saida S, Kato I, Hiramatsu H, Okamoto T, Ogawa E, Okajima H, Furuta A, Adachi S, Daifu T, Takita J. Successful right hepatic trisectionectomy following percutaneous transhepatic portal embolization in a pediatric patient with undifferentiated embryonal sarcoma of the liver. Pediatr Blood Cancer. 2022, 69, 2, e29369, 10.1002/pbc.29369.

5.Akahane K, Kimura S, Miyake K, Watanabe A, Kagami K, Yoshimura K, Shinohara T, Harama D, Kasai S, Goi K, Kawai T, Hata K, Kiyokawa N, Koh K, Imamura T, Horibe K, Look AT, Minegishi M, Sugita K, Takita J, Inukai T. Association of allele-specific methylation of the ASNS gene with asparaginase sensitivity and prognosis in T-ALL. Blood Adv. 2022, 6, 1, 212-224, 10.1182/bloodadvances.2021004271.

6.Yaguchi T, Kimura S, Sekiguchi M, Kubota Y, Seki M, Yoshida K, Shiraishi Y, Kataoka K, Fujii Y, Watanabe K, Hiwatari M, Miyano S, Ogawa S, Takita J. Description of longitudinal tumor evolution in a case of multiply relapsed clear cell sarcoma of the kidney. Cancer Rep (Hoboken). 2022, 5, 2, e1458, 10.1002/cnr2.1458.

7.Masuda T, Maeda S, Shimada S, Sakuramoto N, Morita K, Koyama A, Suzuki K, Mitsuda Y, Matsuo H, Kubota H, Kato I, Tanaka K, Takita J, Hirata M, Kataoka TR, Nakahata T, Adachi S, Hirai H, Mizuta S, Naka K, Imai Y, Kimura S, Sugiyama H, Kamikubo Y. RUNX1 transactivates BCR-ABL1 expression in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Cancer Sci. 2022, 113, 2, 529-539, 10.1111/cas.15239.

8.Akazawa R, Otsuka S, Kato I, Imadome K, Takita J. Transient remission of chronic active EBV infection after chemotherapy alone. Pediatr Int. 2022, 64, 1, e14836, 10.1111/ped.14836.

9.Yokosuka T, Ito M, Yoshino Y, Hirose A, Nakamura W, Sakurai Y, Hayashi A, Fujita S, Miyagawa N, Keino D, Iwasaki F, Hamanoue S, Yanagimachi M, Goto S, Nagai J, Ueno H, Takita J, Tanaka Y, Taga T, Goto H. Using the in vitro drug sensitivity test to identify candidate treatments for transient abnormal myelopoiesis. Br J Haematol. 2022, 196, 3, 764-768, 10.1111/bjh.17970.

10.Mikami T, Kato I, Oiki N, Okamoto S, Kamitori, Tasaka K, Ogata H, Tanaka K, Umeda K, Hiramatsu H, Okamoto T, Adachi S, Takita J. Improvement of bone marrow necrosis by tyrosine kinase inhibitor substitution in a pediatric patient with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2022, 44, 2, e539-e542, 10.1097/MPH.0000000000002157.

11.Mikami T, Kato I, Wing JB, Ueno H, Tasaka K, Tanaka K, Kubota H, Saida S, Umeda K, Hiramatsu H, Isobe T, Hiwatari M, Okada A, Chiba K, Shiraishi Y, Tanaka H, Miyano S, Arakawa Y, Oshima K, Koh K, Adachi S, Iwaisako K, Ogawa S, Sakaguchi S, Takita J. Alteration of the immune environment in bone marrow from children with recurrent B cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Cancer Sci. 2022, 113, 1, 41-52, 10.1111/cas.15186.

12.Sato-Otsubo A, Osumi T, Yoshida M, Iguchi A, Fukushima T, Nakabayashi K, Ogawa S, Hata K, Kato M. Genomic analysis of two rare cases of pediatric Ph-positive T-ALL. Pediatr Blood Cancer 2022, 69, e29427, doi:10.1002/pbc.29427.

13.Katayama D, Inoue A, Kayatani R, Urabe K, Suzuki R, Takitani K, Yoshida M, Kato M, Ashida A. A Case of Gorlin-Goltz Syndrome Without the Characteristic Physical Features That Was Diagnosed After the Development of a Fifth Cancer. J Pediatr Hematol Oncol 2022, doi:10.1097/MPH.0000000000002436.

14.Honda T, Yamaoka M, Terao YM, Hasegawa D, Kumamoto T, Takagi M, Yoshida K, Ogawa S, Goto H, Akiyama M. Successful treatment of hepatosplenic T-cell lymphoma with fludarabine, high-dose cytarabine and subsequent unrelated umbilical cord blood transplantation. Int J Hematol. 2022; 115(1):140-145. doi: 10.1007/s12185-021-03229-0.

15.Tsukada N, Nishikori M, Goto H, Kanamori R, Nishina S, Seto T, Iida S. Safety and Effectiveness of Plerixafor for Peripheral Blood Stem Cell Mobilization in Autologous Stem Cell Transplantation: Results of a Post-Marketing Surveillance Study. Drugs Real World Outcomes. 2022; 9(1):63-78. doi:10.1007/s40801-021-00276-1.

16.Imayoshi N, Yoshioka M, Tanaka K, Shyh-Ming Yang, Akahane K, Toda Y, Hosogi S, Inukai T, Okada S, David J Maloney, Nakahata T, Takita J, Kato I, Ashihara E. CN470 is a BET/CBP/p300 multibromodomain inhibitor and has an anti-tumor activity against MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia. Biochem Biophys Res Commun. 2021, 590, 49-54, 10.1016/j.bbrc.2021.12.078.

17.Tasaka K, Ueno H, Yamasaki K, Okuno T, Isobe T, Kimura S, Umeda K, Hara J, Ogawa S, Takita J. Oncogenic FGFR1 mutation and amplification in common cellular origin in a composite tumor with neuroblastoma and pheochromocytoma. Cancer Sci. 2021, 113, 1535-1541, 10.1111/cas.15260.

18.Kouzuki K, Umeda K, Kawasaki H, Isobe K, Akazawa R, Tasaka K, Tanaka K, Kubota H, Saida S, Kato I, Hiramatsu H, Sonoda M, Okamoto T, Ogawa E, Kishida K, Takita J. Immature teratoma of the ovary associated with Cowden syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2021, e29555. Online ahead of print, 10.1002/pbc.29555.

19.Kurata M, Onishi I, Takahara T, Yamazaki Y, Ishibashi S, Goitsuka R, Kitamura D, Takita J, Hayashi Y, David A Largaesapda, Kitagawa M, Nakamura T. C/EBPβ induces B-cell acute lymphoblastic leukemia and cooperates with BLNK mutations. Cancer Sci. 2021, 112, 12, 4920-4930, 10.1111/cas.15164.

20.Somazu S, Tanaka Y, Tamai M, Watanabe A, Kagami K, Abe M, Harama D, Shinohara T, Akahane K, Goi K, Sugita K, Moriyama T, Yang J, Goto H, Minegishi M, Iwamoto S, Takita J, Inukai T. NUDT15 polymorphism and NT5C2 and PRPS1 mutations influence thiopurine sensitivity in acute lymphoblastic leukaemia cells. J Cell Mol Med. 2021, 25, 22, 10521-10533, 10.1111/jcmm.16981.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.治療に難渋しているRAS 関連自己免疫性リンパ球増殖症候群様疾患(RALD)の一例, 吉村元文, 塩田光隆, 高屋龍生, 金森良介, 岩田直也, 三上真充, 本田吉孝, 井澤和司, 八角高裕, 梅田雄嗣, 平松英文, 渡邉健一郎, 滝田順子, 秦大資, 第124 回日本小児科学会学術集会, 2021/4/16-18, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

2.SPI1 融合遺伝子陽性T 細胞性急性リンパ性白血病における新規克服法の開発, 磯部清孝, 上野浩生, 加藤格, 関正史, 木村俊介, 磯部知弥, 田中邦明, 奥野啓介, 才田聡, 梅田雄嗣, 平松英文, 足立壮一, 小川誠司, 滝田順子, 第124 回日本小児科学会学術集会 2021/4/16-18, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

3.SPAG9-JAK2 融合遺伝子を有する白血病細胞はSTAT1-BCL-2/MCL-1 axis を活性化する(Activation of the STAT1-BCL-2/MCL-1 axis in leukemic cells with a novel kinase fusion gene SPAG9-JAK2)(英語), 眞弓あずさ, 今村俊彦, 冨井敏宏, 三上貴司, 田中邦昭, 吉田秀樹, 加藤格, 川村眞智子, 滝田順子, 細井創, 第124 回日本小児科学会学術集会 2021/4/16-18, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

4.難治性小児悪性固形腫瘍に対するテモゾロミド併用化学療法の治療効果予測因子としてのMGMTタンパク発現の有用性の検討, 川端奈央子, 梅田雄嗣, 赤澤嶺, 田中邦昭, 上月景弘, 窪田博仁, 才田聡, 加藤格, 平松英文, 滝田順子, 第124 回日本小児科学会学術集会 2021/4/16-18, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

5.劇症EB ウイルス肝炎の肝移植後再燃の制御に化学療法を要した2 歳男児例, 中島光司, 日衛嶋栄太郎, 森下岳, 加藤健太郎, 仁平寛士, 本田吉孝, 井澤和司, 八角高裕, 甲良謙伍, 横山淳史, 吉田健司, 平田拓也, 馬場志郎, 窪田博仁, 才田聡, 加藤格, 梅田雄嗣, 平松英文, 滝田順子, 第124 回日本小児科学会学術集会 2021/4/16-18, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

6.網羅的トランスクリプトーム・エピゲノム解析による乳児白血病の分子病態の解明, 磯部知弥, 高木正稔, 佐藤亜衣子, 吉田健一, 南谷泰仁, 上野浩生, 渡邉健太郎, 永江玄太, 清河信敬, 康勝好, 富澤大輔, 宮村能子, 石井榮一, 水谷修紀, 小川誠司, 油谷浩幸, 滝田順子, 第124 回日本小児科学会学術集会 2021/4/16-18, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

7.横紋筋肉腫におけるゲノム・エピゲノム解析による新層別化治療と新規治療法の開発, 特別講演, 滝田順子, 第124 回日本小児科学会学術集会 2021/4/16-18, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

8.遠隔画像診断システムを用いた横紋筋肉腫委員会コンサルテーションチームの活動, 木下義晶, 野澤久美子, 藤浩, 宮地充, 土屋邦彦, 細野亜古, 小川淳, 菊田敦, 滝田順子, 大喜多肇, 長祐子, 清谷千賀子, 横田勲, 瀧本哲也, 手良向聡, 細井創, 日本小児がん研究グループ横紋筋肉腫委員会, 第124回日本小児科学会学術集会 2021/4/16-18, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

9.我が国における横紋筋肉腫治療多施設共同研究の歴史と今後の展望, 細井創, 宮地充, 土屋邦彦, 細野亜古, 小川淳, 菊田敦, 木下義晶, 野澤久美子, 藤浩, 滝田順子, 大喜多肇, 長祐子, 清谷知賀子, 横田勲, 瀧本哲也, 手良向聡, 日本小児がん研究グループ横紋筋肉腫委員会, 第124 回日本小児科学会学術集会 2021/4/16-18, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

10.小児の保健・医療のエビデンスを構築する前向き研究 希少疾患 横紋筋肉腫に対する臨床研究, 土屋邦彦, 宮地充, 細野亜古, 小川淳, 菊田敦, 木下義晶, 野澤久美子, 藤浩, 滝田順子, 大喜多肇, 長裕子, 清谷知賀子, 横田勲, 瀧本哲也, 手良向聡, 細井創, 日本小児がん研究グループ横紋筋肉腫委員会, 第124 回日本小児科学会学術集会 2021/4/16-18, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

11.Neuroblastoma の組織学的多様性．羽賀 千都子, 中澤 温子, 高桑 恵美, 岩淵 英人, 井上 健, 仲里 巌, 中野 雅之, 義岡 孝子, 大喜多 肇．第110 回日本病理学会総会，2021/4/24，国内，口頭

国内　/　口頭

12.小児腫瘍の病理診断:最近のトピックス 小児腎腫瘍病理の最近のトピックス．大喜多 肇．第110 回日本病理学会総会，2021/4/24，国内，口頭

国内　/　口頭

13.先天性眼窩内肉腫の一剖検例．中野 雅之, 羽賀 千都子, 大喜多 肇, 義岡 孝子．第110 回日本病理学会総会，2021/4/22，国内，ポスター

国内　/　ポスター

14.乳児直腸に発生したNTRK-rearranged spindle cell neoplasm の症例．鈴木 エリ奈, 川名 聡, 北條 洋, 義岡 孝子, 大喜多 肇, 孝橋 賢一, 木下 伊寿美, 橋本 優子．第110 回日本病理学会総会，2021/4/22，国内，ポスター

国内　/　ポスター

15.Genetic abnormalities and tumorigenesis of pediatric solid tumors. Okita H. 33rd European Congress of Pathology. 2021/8/31，国外(on line)，口頭

国外　/　口頭

16."Integrated genetic and epigenetic analysis of pediatric cancers" Invited Presentation, Takita J, 2021JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference, 2021/09/12, Online, 国外, 口頭

国外　/　講演

17.遺伝学的統合解析に基づいた,SPI1 融合遺伝子陽性T 細胞性急性リンパ性白血病に対する新規治療法の開発, 磯部清孝,滝田順子 第83 回日本血液学会学術集会, 2021/9/24, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

18.統合的microRNA 解析によるB 前駆細胞性急性リンパ性白血病のサブタイプの同定, 窪田博仁, 滝田順子,第83 回日本血液学会学術集会, 2021/9/24, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

19.マスサイトメトリーを用いた小児再発性B 前駆細胞性急性リンパ性白血病の腫瘍免疫環境解析, 三上貴司, 滝田順子,第83 回日本血液学会学術集会, 2021/9/24, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

20.最未分化型急性骨髄性白血病（FAB 分類MO）の遺伝学的特徴と年齢による際に関する検討, 神鳥達哉, 滝田順子,第83 回日本血液学会学術集会, 2021/9/24, 国内, 口頭.

国内　/　口頭

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.小児固形腫瘍におけるゲノム・エピゲノム解析と新規克服法の開発 特別講演, 滝田順子, 第26 回なにわ皮膚腫瘍勉強会オンライン, 2021/6/18, 国内, 口頭.

国内

2.「小児がん治療につながるゲノム医療」一般市民に向けた公開講座, 滝田順子, Japan Cancer Forum2021, 2021/8/21-22, 国内, 口頭.

国内

3.「小児がん発症の分子機構」細胞老化の関与とその治療標的としての可能性市民公開講座, 滝田順子, 千里ライフサイエンスセミナー ライフステージとがん, 2021/9/16, 国内, 口頭.

国内

4.「小児がんにおけるゲノム医療の現状と今後の展開」滝田順子, 小児がん中国・四国ネットワーク学術講演会 2021/10/22, 国内, 口頭

国内

5.「小児血液がんの生存率、治療戦略、移植治療の位置づけ」滝田順子, 第２回東海北陸若手がん生殖セミナーの特別講演, 2021/11/14, 国内, 口頭

国内