AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

がんの組織はがん細胞と周辺の間質で構成され、中でも線維芽様細胞（間質細胞）の役割が注目されている。我々は、がん細胞と間質細胞の相互作用を調節する新しい抗がん剤の創生を目標として、２つのシーズの開発基礎研究を行う。1 つは放線菌培養液から発見した化合物 intervenolin（ITV）であり、がん―間質相互作用を調節することでがん細胞の増殖を抑制する。さらに胃がんの発症に関わるピロリ菌に選択的な抗菌活性も併せ持つ。2 つ目は間質細胞から分泌されがん細胞増殖抑制活性を有する GAPDH の部分ペプチドである。今年度、ITV の作用機構として、ミトコンドリアcomplex I 阻害による新しい抗がん作用機構を明らかにした。ITV は間質細胞の complex I を阻害し、培地中に分泌された乳酸が共培養したがん細胞の培養条件を酸性にシフトする。この酸性条件で ITV はがん細胞の S6 キナーゼ活性を強力に阻害し、増殖を抑制することがわかった。この時、がん細胞の内外両方の酸性化が重要であり、この反応を担うがん細胞表面の酸感受性レセプター(GPR132)も同定した。また、xenograft モデルおよびヒト膵がん PDX モデルの解析から、in vivoでの POC 取得が終了し、complex I 阻害剤による新しい抗がん作用のメカニズムとして論文発表した。ITV 高活性誘導体 X については、代謝産物の構造決定の知見を参考に、代謝物およびその誘導体を合成した。さらに、X を用いた代謝実験から得られた情報を元に代謝安定性を指向した誘導体を 100 個以上合成した。合成した誘導体の中で in vitro の活性および代謝安定性が良かったもの十数個について、現在動物実験用に大量合成を行っている。一方、ITV 誘導体 AS-1934 は抗ピロリ菌薬としてアジア諸国での導出活動を継続している。2 つ目のシーズ GAPDH 由来ペプチドについては、100 倍活性が向上した誘導体の創生に成功し、作用機構も GAPDH と同様に S6 キナーゼを阻害することが分かった。動物実験で有効な誘導体の創生を目指して、合成を続けている。作用機構の解析用に、ビオチン化プローブを合成した。また、がん細胞特異性を担保するプロドラッグ化においては、各種分子修飾が可能な構造基盤を構築した。これまでの成果をまとめ論文作成中である。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.大石智一、吉田潤次郎、川田 学、「がんと間質の相互作用を標的とした薬剤開発の現状」実験医学増刊, 39, 147-153 (2021).

2.Fukutomi. R., Ohishi. T., Koyama. Y., Pervin. M., Nakamura. Y., Isemura. M. Beneficial effects of epigallocatechin-3-O-gallate, chlorogenic acid, resveratrol, and curcumin on neurodegenerative diseases. Molecules, 26, 415 (2021), doi: 10.3390/molecules26020415.

3.Ohishi. T., Fukutomi. R., Shoji. Y., Goto. S., Isemura. M. The beneficial effects of principal polyphenols from green tea, coffee, wine, and curry on obesity. Molecules, 26, 453 (2021), doi:10.3390/molecules26020453.

4.Tanaka. T., Ohishi. T., Asano. T., Takei. J., Nanamiya. R., Hosono. H., Sano. M., Harada. H., Kawada. M., Kaneko. MK., Kato. Y. An anti-TROP2 monoclonal antibody TrMab-6 exerts antitumor activity in breast cancer mouse xenograft models. Oncol. Rep., 46, 132 (2021), doi: 10.3892/or.2021.8083.

5.Kawada. M., Amemiya. M., Yoshida. J., Ohishi. T. The therapeutic potential of mitochondrial toxins. J Antibiot., 74, 696-705 (2021), doi: 10.1038/s41429-021-00436-z.

6.Asano. T., Ohishi. T., Takei. J., Nakamura. T., Nanamiya. R., Hosono. H., Tanaka. T., Sano. M., Harada. H., Kawada. M., Kaneko. MK., Kato. Y. Anti-HER3 monoclonal antibody exerts antitumor activity in a mouse model of colorectal adenocarcinoma. Oncol. Rep., 46, 173 (2021), doi:10.3892/or.2021.8124.

7.Kawatani. M., Aono. H., Hiranuma. S., Shimizu. T., Muroi. M., Ogawa. N., Ohishi. T., Ohba. SI., Kawada. M., Nogawa. T., Okano. A., Hashizume. D., Osada. H. Identification of a small-molecule glucose transporter inhibitor, glutipyran, that inhibits cancer cell growth. ACS Chem Biol., 16, 1576-1586 (2021), doi: 10.1021/acschembio.1c00480.

8.Rajpoot. S., Ohishi. T., Kumar. A., Pan. Q., Banerjee. S., Zhang. KYJ., Baig. MS. A novel therapeutic peptide blocks SARS-CoV-2 spike protein binding with host cell ACE2 receptor. Drugs in R&D., 21, 273-283 (2021), doi: 10.1007/s40268-021-00357-0.

9.Tateyama. N., Asano. T., Ohishi. T., Takei. J., Hosono. H., Nanamiya. R., Tanaka. T., Sano. M., Saito. M., Kawada. M., Kaneko. MK., Kato. Y. An anti-HER2 monoclonal antibody H2Mab-41 exerts antitumor activities in mouse xenograft model using dog HER2-overexpressed cells. Monoclon. Antib. Immunodiagn. Immunother., 40, 184-190 (2021), doi: 10.1089/mab.2021.0025.

10.Kawatani. M., Aono. H., Shimizu. T., Ohkura. S., Hiranuma. S., Muroi. M., Ogawa. N., Ohishi. T., Ohba. SI., Kawada. M., Yamazaki. K., Dan. S., Osada. H. Identification of dihydroorotate dehydrogenase inhibitors-indoluidins-that inhibit cancer cell growth. ACS Chem Biol., 16, 2570-2580 (2021), doi: 10.1021/acschembio.1c00625.

11.Yoshida. J., Ohishi. T., Abe. H., Ohba. SI., Inoue. H., Usami. I., Amemiya. M., Oriez. R, Sakashita. C., Dan. S., Sugawara. M., Kawaguchi. T., Ueno. J., Asano. Y., Ikeda. A., Takamatsu. M., Amori. G., Kondoh. Y., Honda. K., Osada. H., Noda. T., Watanabe. T., Shimizu. T., Shibasaki. M., Kawada. M. Mitochondrial complex I inhibitors suppress tumor growth through concomitant acidification of the intra- and extracellular environment. iScience, 24, 103497-103497 (2021), doi:10.1016/j.isci.2021.103497.

12.Li. G., Ohishi. T., Kaneko. MK., Takei, J., Mizuno T., Kawada. M., Saito. M., Suzuki. H., Kato. Y. Defucosylated mouse-dog chimeric anti-EGFR antibody exerts antitumor activities in mouse xenograft models of canine tumors. Cells, 10, 3599 (2022), doi: 10.3390/cells10123599.

13.Nanamiya. R., Takei. J., Ohishi. T., Asano. T., Tanaka. T., Sano. M., Nakamura. T., Yanaka. M., Handa. S., Tateyama. N., Harigae. Y., Saito. M., Suzuki. H., Kawada. M., Kaneko. MK., Kato. Y. Defucosylated anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody (134-mG2a-f) exerts antitumor activities in mouse xenograft models of canine osteosarcoma. Monoclon. Antib. Immunodiagn. Immunother., 41, 1-7 (2022), doi: 10.1089/mab.2021.0036.

14.Tanaka. T., Ohishi. T., Saito. M., Kawada. M., Kaneko. MK., Kato. Y. TrMab-6 exerts antitumor activity in mouse xenograft models of breast cancers. Monoclon. Antib. Immunodiagn. Immunother., 41, 32-38 (2022), doi: 10.1089/mab.2021.0056.

15.Suenaga, H., Kagaya, N., Kawada, M., Tatsuda, D., Sato, T., Shin-Ya, K. Phenotypic screening system using three-dimensional (3D) culture models for natural product screening. J. Antibiot., 74, 660-666 (2021), doi: 10.1038/s41429-021-00457-8.

16.Tatsuda, D., Amemiya, M., Sawa, R. Momose, I., Kawada, M. Quinofuracins F - I, new quinofuracin derivatives produced by Staphylotrichum boninense PF1444. J. Antibiot., 74, 758-762 (2021), doi:10.1038/s41429-021-00452-z.

17.Ohishi. T., Hayakawa. S., Miyoshi. N. Involvement of microRNA modifications in anticancer effects of major polyphenols from green tea, coffee, wine, and curry. Crit. Rev. Food. Sci. Nutr., 15, 1-32 (2022), doi: 10.1080/10408398.2022.2038540.

18.渡辺 匠，百瀬 功 「がん分子標的治療薬の創薬研究におけるボロン酸の活用」薬学雑誌, 142, 145-153 (2022), doi: 10.1248/yakushi.21-00173-3.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.前立腺がんに対する新規抗アンドロゲン薬の医薬リード創製，阿部光、山崎洋子、坂下千春、大庭俊一、渡辺匠、百瀬功、川田学、柴﨑正勝，日本薬学会第 142 年会，2022/03/27，国内，オンライン発表．

国内　/　

2.ステープルペプチドによる ATG5-ATG16L1 相互作用の直接的阻害，崔進、小笠原裕太、倉田育子、的場一晃、藤岡優子、野田展生、渡辺匠、柴崎正勝，日本薬学会第 142 年会，2022/03/27，国内，オンライン発表．

国内　/　

3.ミトコンドリア complex I 阻害剤による細胞内外の酸性化を介した新規抗がん活性, 吉田潤次郎, 雨宮昌秀, 立田大輔, 大石智一, 大庭俊一, 井上裕幸, 阿部 光, 渡辺 匠, 柴﨑正勝, 川田学, 第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会, 2021/05/28, 国内, オンライン発表

国内　/　

4.新規上皮成長因子受容体(EGFR)抗体 EMab-17 は大腸がんに制がん効果を示す, 大石智一, 加藤幸成,大庭俊一, 井上裕幸, 原川晃子, 金子美華, 川田学, 第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会,2021/5/28, 国内, オンライン発表.

国内　/　

5.すい臓がん細胞と間質細胞の共培養によるキナーゼ阻害剤耐性機構の解析, 立田大輔, 吉田潤次郎, 川田学, , 第 25 回 日本がん分子標的治療学会学術集会, 2021/5/27, 国内, オンライン発表.

国内　/　

6.大腸がん肝転移における線溶系制御因子の関与, 大石智一, 大庭俊一、川田学, 第 30 回日本がん転移学会学術集会・総会, 2021/7/29, 国内, オンライン発表.

国内　/　

7.生物活性天然物の触媒的不斉合成研究，渡辺匠，第 65 回日本薬学会関東支部大会，2021/09/11，国内，オンライン発表．

国内　/　

8.線溶系制御因子は大腸がん肝転移に関与する, 大石智一, 川田学, 第 80 回日本癌学会学術総会, 2021/10/1, 国内, ポスター発表.

国内　/　ポスター

9.がん細胞のスフェロイド形成を促進する間質細胞由来因子の同定, 立田大輔, 野坂千里, 川田学, 第 80回日本癌学会学術総会, 2021/10/1, 国内, ポスター発表.

国内　/　ポスター

10.Chemical biology of leucinostatin A and its analogs, modulators of tumor-stroma interaction, Hikaru Abe, Manabu Kawada, Tomokazu Ohishi, Chiharu Sakashita, Uzma Saqib, Mirza S. Baig, Shun-ichi Ohba, Hiroyuki Inoue, Takumi Watanabe, Masakatsu Shibasaki, AIMECS2021, 2021/11/29～12/2, 国内，オンライン発表．

国内　/　

11.Anti-metastatic activity of an anti-EGFR monoclonal antibody against metastatic colorectal cancer with KRAS p.G13D mutation. Ohishi T, Kato Y, Kaneko MK, Ohba SI, Inoue H, Harakawa A, Kawada M, The 25th Japanese Foundation for Cancer Research-International Symposium on Cancer Chemotherapy (JFCR-ISCC), 2021/12/8, 国内, オンライン発表.

国内　/