AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

1. 創薬・疾患研究に必要な資源の確保と維持・増殖
これまで膵臓癌20例、前立腺癌6例（15組織）、乳癌24例、また、希少癌についても消化管間質腫瘍（GIST）4例（9組織）と卵巣癌5例、下部胆管癌1例、肝細胞癌4例、腎癌3例等をマウスに移植することにより、維持・増殖させるとともに、増殖した資源の凍結保存を行った。乳癌に関しては昨年度開発した新移植法を用いて重点的に実施した結果、さらに8症例の樹立に成功し、組織培養化の可能性が見い出せた。樹立できた膵癌細胞株2株、乳癌細胞株1株についてSuper-SCIDマウスに戻し移植したところ、患者及びPDX組織像を完璧に反映した細胞株であることが確認できた。
2. ヒトへの外挿性を向上させた細胞資源開発
これまで膵臓癌7組織、乳癌16組織、前立腺癌15組織、卵巣癌5組織、GIST9組織、胆管癌2組織、腎癌2組織、肝内胆管癌1組織について、CTOSを調製・培養し保存することができた。これまでにPDXで最適化したGISTの調製・培養法を用いて、ヒト検体の調製・培養を試みたが、良好な結果を得ることができなかったことから、ヒト検体とPDXの差異が示唆された。一方、乳癌で調製方法を改良することにより、論文報告された培養法で、医薬健栄研が保持する乳がんPDX5例（ER陽性4例、HER2陽性1例）のCTOS化を行った。全例でCTOS化に成功し、感受性試験(Paclitaxel,Palbociclib)を行いCTOS間の多様性を示すことができた。
3. 細胞品質管理・特性解析と供給体制整備
これまで品質管理のための微生物検査キットの開発を進め、本年度は検出感度を高めるためにマイコプラズマの集菌材（日水製薬マイココレクト）が細菌・真菌の集菌に極めて有用で、遠心操作のみでは殆ど集菌できない菌種でも90%以上の効率で集菌可能なことを示した。また、キットの標準検証試薬開発を進め、目的遺伝子を導入した組み換え酵母の個数を光学的に計測することで正確な濃度の陽性コントロールを作成する手法（リコー社の開発技術）を応用し、正確な定量結果が得られた。本手法は機器性能の検証試験として、リアルタイムPCRによる臨床検査結果の向上への寄与が期待できる。細胞プロファイル情報の充実化・データベース化を継続的に行い、細胞情報のカタログ化を進め細胞資源情報としての情報提供体制を整備した。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.湯之前雄太, 林克彦, 大谷梓, 松村佳代子, 中尾亮介, 毛利聡里, 古田美玲,小原有弘, 河合充生，内田恵理子, 清水則夫, 伊豆津健一, 工藤由起子, 菊池裕. マイコプラズマ否定試験に用いるマイコプラズマ参照品に関する研究（第2報） 第十七改正日本薬局方収載NBRC由来マイコプラズマの 核酸増幅法（NAT）による検出感度に関する共同比較研究. 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス. 2020 Apr, 51(4):224-233.2020.

2.Kitamura Y, Suzuki T, Kohara A, Saeki KI. Hepatocarcinogen 4-methylquinoline induced G:C to C:G transversions in the cII gene in the liver of lambda/lacZ transgenic mice (Muta(TM)Mouse). Mut. Res. 2020 May 23;821:111709. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2020.111709. PMID: 32497932

3.Kasai F, Hirayama N, Kohara A.TK6 genome profile compared with WIL2-NS:Reference data to improve the reproducibility of genotoxicity studies. Mutat Res. 2020 Oct-Dec;858-860:503236. doi: 10.1016/j.mrgentox.2020.503236. Epub 2020 Aug 13. PMID: 33198927.

4.Mizuno M, Endo K, Katano H, Tsuji A, Kojima N, Watanabe K, Shimizu N, Morio T, Sekiya I. The environmental risk assessment of cell-processing facilities for cell therapy in a Japanese academic institution. PloS one. 2020Aug, 15(8): e0236600

5.Nakano S, Tomaru Y, Kubota T, Takase H, Mochizuki M, Shimizu N, Sugita S, Direct Strip PCR Project Groups. Multiplex solid-phase real-time polymerase chain reaction without DNA extraction: A rapid intraoperative diagnosis using microvolumes. Ophthalmology. 2020 Sep, S0161-6420(20)30933-7, doi: 10.1016/j.ophtha.2020.09.028.

6.水野 満, 遠藤 健太郎, 片野 尚子, 大関 信武, 清水 則夫, 古賀 英之, 大川 淳, 関矢 一郎. 大学病院細胞加工施設における環境リスク評価. 日本整形外科学会雑誌. 2020.Sep, 94(8):S1872-S1872.

7.Osada H, Kawatou M, Takeda M, Jo JI, Murakami T, Tabata Y, Minatoya K, Yamashita JK, Masumoto H. Accuracy of spiked cell counting methods for designing a pre-clinical tumorigenicity study model .Heliyon.2020,6(7),e04423.doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e04423

8.M Banda, K L McKim, M B Myers, M Inoue, B L Parsons. Outgrowth of erlotinib-resistant subpopulations recapitulated in patient-derived lung tumor spheroids and organoids. PloS one. 2020. 15(9): e0238862. doi:10.1371/journal.pone.0238862

9.T Arita, J Kondo, Y Kaneko, M Tsutsumi, M Kanemaru, M Matsui, Y Arakawa, N Katoh, M Inoue, J Asai. Novel ex vivo disease model for extramammary Paget's disease using the cancer tissue-originated spheroid method. Journal of dermatological science. 2020. 99(3): 185-192. doi:10.1016/j.jdermsci.2020.07.006

10.H Endo, J Kondo, K Onuma, M Ohue, M Inoue. Small subset of Wnt-activated cells is an initiator of regrowth in colorectal cancer organoids after irradiation. Cancer science. 2020. 111(12): 4429-4441. doi:10.1111/cas.14683

11.Nishigaki T, Takahashi T, Serada S, Fujimoto M, Ohkawara T, Hara H, Sugase T, Otsuru T, Saito Y, Tsujii S, Nomura T, Tanaka K, Miyazaki Y, Makino T, Kurokawa Y, Nakajima K, Eguchi H, Yamasaki M, Mori M, Doki Y, Naka T. Anti-glypican-1 antibody-drug conjugate is a potential therapy against pancreatic cancer. Br J Cancer. 2020, 122(9): 1333-1341. doi: 10.1038/s41416-020-0781-2.

12.Xu Z, Pang T, Pothula S, Mekapogu A, Perera C, Murakami T, Goldstein D, Pirola R, Wilson J, Apte M. Targeting the HGF/c-MET pathway in advanced pancreatic cancer: a key element of treatment that limits primary tumour growth and eliminates metastasis. Br J Cancer. 2020, 122(10), 1486-95. doi: 10.1038/s41416-020-0782-1.

13.Inoue S, Horiuchi Y, Setoyama Y, Takeuchi Y, Beck Y, Murakami T, Odaka A. Immune Checkpoint Inhibition Followed by Tumor Infiltration of Dendritic Cells in Murine Neuro-2a Neuroblastoma. J Surg Res. 2020, 253: 201-13. doi: 10.1016/j.jss.2020.03.059.

14.M Tanaka, J Kondo, K Kaneko, H Endo, K Onuma, R Coppo, M Masuda, S Kamiura, K Yoshino, Y Ueda, H Kakeya, T Kimura, M Inoue. Heterogenous chemosensitivity of a panel of organoid lines derived from small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix. Human cell. 2021. Online ahead of print. doi:10.1007/s13577-021-00511-5

15.Geleta B, Park KC, Jansson PJ, Sahni S, Maleki S, Xu Z, Murakami T, Pajic M, Apte MV, Richardson DR, Kovacevic Z. Breaking the cycle: Targeting of NDRG1 to inhibit bi‐directional oncogenic cross‐talk between pancreatic cancer and stroma. FASEB J. 2021, 35(2), e21347. doi: 10.1096/fj.202002279R

16.Yokota Y, Noda T, Okumura Y, Kobayashi S, Iwagami Y, Yamada D, Tomimaru Y, Akita H, Gotoh K, Takeda Y, Tanemura M, Murakami T, Umeshita K, Doki Y, Eguchi H. Serum exosomal miR-638 is a prognostic marker of HCC via downregulation of VE-cadherin and ZO-1 of endothelial cells. Cancer Sci. 2021, 112(3):1275-88, doi: 10.1111/cas.14807.

17.Kenji Iida, Amr Abdelhamid Ahmed, Akiko Nagatsuma, Tomoko Shibutani, Satoru Yasuda, Michiko Kitamura, Chiharu Hattori, Manabu Abe, Jun Hasegawa, Takuma Iguchi, Tsuyoshi Karibe, Takashi Nakada, Koichiro Inaki, Reiko Kamei, Yuki Abe, Taisei Nomura, Jessica Andersen, Sandro Santagata, Matthew Hemming, Suzanne George, Toshihiko Doi, Atsushi Ochiai, George Demetri, and Toshinori Agatsuma. Identification and Therapeutic Targeting of GPR20, Selectively Expressed in Gastrointestinal Stromal Tumors, with DS-6157a, a First-In-Class Antibody-Drug Conjugate. 2021, in press

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.Identification and Therapeutic Targeting of GPR20, Selectively Expressed in Gastrointestinal Stromal Tumors, with DS-6157a, a First-In-Class Antibody-Drug Conjugate. Kenji Iida, Amr Abdelhamid Ahmed, Akiko Nagatsuma, Tomoko Shibutani, Satoru Yasuda, Michiko Kitamura, Chiharu Hattori, Manabu Abe, Jun Hasegawa, Takuma Iguchi, Tsuyoshi Karibe, Takashi Nakada, Koichiro Inaki, Reiko Kamei, Yuki Abe, Taisei Nomura, Jessica Andersen, Sandro Santagata, Matthew Hemming, Suzanne George, Toshihiko Doi, Atsushi Ochiai, George Demetri, and Toshinori Agatsuma.AACR2020, June, Webinar

不明　/　

2.がん遺伝子パネル検査用標準物質の開発とその評価. 鈴木孝昌、尤馨悦、築茂由則、小原有弘.第27回日本遺伝子診療学会（web）2020年9月11日（一般演題：ポスター, ON LINE）

不明　/　ポスター

3.免疫チェックポイント遮断による腫瘍浸潤リンパ球の抗腫瘍免疫誘導メカニズム解析-exhaustion maker 発現パターンからみたTIL functionの検討-.井上成一朗、堀内　大、竹内優太、瀬戸山由美子、別宮好文、村上　孝、小高明雄.第57回日本小児外科学会学術集会. 東京（都市センターホテル）2020年9月19-21日. （一般演題：口頭, ON LINE）

不明　/　口頭

4.Intra-tumoral infection of Salmonella typhimurium primes anti-tumor immune responses against murine B16 melanoma. Horiuchi Y, Murakami T.第79回日本癌学会学術総会 広島 2020年10月1-3日（一般演題: 口頭, ON LINE）

不明　/　口頭

5.ヒト大腸がん組織浸潤T細胞の腫瘍反応性とその認識抗原の解析. 宮原慶裕,山根真妃子,平糠和志,藤井啓介,問山裕二,北嶋貴仁,井上靖浩,浜名 洋,中村徳弘,井上正宏,岸 裕幸,玖珠 洋. 第79回日本癌学会学術総会. 2020年10月1日. 国内.　口頭

国内　/　口頭

6.TRAIL感受性を制御する糖鎖構造とその分子メカニズムの同定. 福岡智哉,森脇健太,小松未稀,野田愛美香,高松真二,鎌田佳宏,近藤純平,井上正宏,三善英知. 第79回日本癌学会学術総会. 2020年10月1日. 　国内. 口頭

国内　/　口頭

7.大腸癌におけるBMP経路抑制への応答の症例間多様性. 清水翔太,近藤純平,井上正宏. 第79回日本癌学会学術総会. 2020年10月1日. 国内. ポスター

国内　/　ポスター

8.The role of polarity switching in the cluster of colorectal adenocacinoma cells during the process of metastasis. 小沼邦重,近藤純平,井上正宏. 第79回日本癌学会学術総会. 2020年10月1日. 国内. 口頭

国内　/　口頭

9.ミトコンドリア機能評価による休眠がん細胞標的薬剤の作用機構解析. 宮本康太郎,門之園哲哉,井上正宏,近藤科江. 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会 ワークショップ9. 2020年10月. 国内. 口頭

国内　/　口頭

10.Lineage plasticity in a mixed tumor of neuroendocrine carcinoma/adenocarcinoma of the terine cervix. Masahiro Inoue, Mariko Okada, Shinichi Hashimoto, Tadashi Kimura, Jumpei Kondo. 第79回日本癌学会学術総会. 2020年10月1日. 国内. 口頭

国内　/　口頭

11.ヒト大腸がん浸潤T細胞中の腫瘍反応性T細胞とその認識抗原の解析. 宮原 慶裕,山根 真妃子,藤井 啓介,問山 裕二,北嶋 貴仁,井上 靖浩,浜名 洋,井上 正宏,岸 裕幸,珠玖 洋. 第24回日本がん免疫学会総会 ワークショップ２. 2020年10月8日. 国内. 口頭

国内　/　口頭

12.Combination of anti-PD-1/anti-PD-L1 antibodies with the distinct character exerts preferable anti-tumor immune cycle in a murine neuroblastoma model.Inoue S, Horiuchi Y, Setoyama Y, Takeuchi Y, Murakami T, Odaka A. International Society of Pediatric Oncology (SIOP 2020). Ottawa, Canada. Oct 14-17, 2020 （一般演題: ポスター, ON LINE）

不明　/　ポスター

13.Micropapillary carcinoma病態における極性転換とその分子機構. 小沼邦重,近藤純平,井上正宏. 患者由来がんモデル講演会. 2020年10月30日. 国内. ポスター

国内　/　ポスター

14.がん細胞の低酸素応答と放射線腫瘍学のヒト疾患モデル. 井上正宏.第11回放射線生物学セミナー(JASTRO). 2021年2月20日. 国内. 口頭

国内　/　口頭