AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

我々は、温熱刺激によって骨格筋のミトコンドリアの量・機能が上昇することを見出した。骨格筋のミトコンドリアの機能改善は、加齢性筋萎縮や加齢関連疾患の予防に貢献する可能性がある。老齢マウスに温熱刺激を負荷しても、若齢マウスと比較して同等に筋温が上昇する。しかし、典型的な熱ショック応答であるHSPsの発現誘導およびミトコンドリアの適応性は、約50%に留まっていた。老齢により熱ストレス応答性の細胞内シグナル伝達が負に修飾された可能性がある。そこで本研究開発では、老齢が温熱刺激による骨格筋ミトコンドリアの適応性を減弱させたメカニズムの解明と薬剤や栄養素材を用いて克服することに挑む。なお、これまでの検討から、老齢に伴う代謝酵素の機能低下およびそれに伴う代謝物の変化が温熱刺激による応答性・適応性を変調させることが示唆された。さらに、老齢に伴う代謝物の変化をバイパスする化合物（化合物A）を与えることで、温熱刺激による応答性・適応性が回復する可能性が示された。これを受けて令和2年度には、老齢マウスに化合物Aを摂取させることで、温熱刺激によるミトコンドリアなどの適応性が回復するといった可能性を検証した。その結果、化合物Aの摂取により、HSP72などのHSF1の標的遺伝子の発現誘導がより高い水準に達することが示された、さらに、ミトコンドリアの酸素消費能力を検討したところ、特にピルビン酸をエネルギー基質とする際の酸素消費能力や過酸化水素の産生量が低下することが示された。したがって、本研究の仮説通り、化合物Aの摂取は、老齢によるミトコンドリアの適応不全を改善させる手法として有効であることが示された。新型コロナウイルス感染症の流行への対応により、骨格筋機能の解析や、化合物Aが作用したメカニズムについては、解析が遅延している。令和2年度の研究開発期間を6ヶ月延長し、上記の課題について引き続き検討を行う予定である。また、今年度の研究開発の遂行を通して、HSF1が環境応答性転写因子Nrf2の働きを代償する可能性など当初予想をしていなかった知見も得られつつある。この点についても、併せて検討を進めていく予定である。