AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構（AMED）の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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【成果報告書】

成果の概要

本研究の目的は、薬物等の腸肝循環を再現可能なモデルの開発である。マイクロ流路デバイス技術により生体内環境の模倣を行うことで、小腸チップでは吸収・代謝機能を有するチップを開発、肝臓チップでは薬物代謝機能および胆汁排泄機能を有するチップを開発する。2021年度は、腸管上皮細胞を用いて小腸チップ、肝実質細胞と非実質細胞を用いて肝臓チップの開発を行い、それぞれ既存の小腸および肝臓モデルに比べてより高度な腸管機能や肝機能を評価できることを示した。具体的には、培地の送液条件を最適化することにより陰窩・絨毛構造を持つ小腸チップを開発し、薬物代謝試験および薬物透過試験を実施できることを確認した。肝臓チップについては、血管および胆管周囲の肝臓を再現したチップを作製し、胆汁酸排泄機能を評価できることを確かめた。胆汁酸排泄能は胆汁酸トランスポーター阻害剤であるシクロスポリンを作用することによって低下する。また、PDMS製のマイクロ流路デバイスは薬物収着リスクが高いため、薬物収着リスクの低いフッ素系エラストマー製のマイクロ流路デバイスの開発も行った。実際に、フッ素系エラストマー製デバイスを用いることで、薬物が収着することなく、薬物代謝試験や薬物毒性試験が実施可能であることを確認した。さらに、フッ素系エラストマー製デバイスを用いて、小腸と肝臓を連結したチップの開発も実施した。小腸―肝臓連結チップを用いることにより、薬物が小腸にて吸収・代謝され、肝臓にて代謝される様子を単一のチップで評価できた。iPS細胞由来腸管上皮細胞や肝細胞、胆管上皮細胞、血管内皮細胞の効率の良い分化誘導法や肝細胞に適した細胞外マトリックス（コラーゲンなど）の開発も完了しているため、今後これらの技術を統合することにより、さらに機能的な小腸・肝臓連結チップを作製できるようになると考えられる。

学会誌・雑誌等における論文一覧

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1.Sano E., Deguchi S., Matsuoka N., Tsuda M., Wang M., Kosugi K., Mori C., Yagi K., Wada A., Yamasaki S., Kawai T., Yodogawa M., Mizuguchi H., Nakazawa N., Yamashita F., Torisawa YS.*, Takayama K.*, Tetrafluoroethylene-propylene elastomer-based liver-on-a-chip resistant to drug absorption, ACS Omega, 2021 Sep 15;6(38):24859-24865. *Corresponding author

2.Tsujimoto H, Osafune K. Current status and future directions of clinical applications using iPS cells - focus on Japan. The FEBS journal. 2021 Aug 18, doi: 10.1111/febs.16162. Online ahead of print.

3.Deguchi S., Tsuda M., Kosugi K., Sakamoto A., Mimura N., Negoro R., Sano E., Nobe T., Maeda K., Kusuhara H., Mizuguchi H., Yamashita F., Torisawa YS.*, Takayama K.*, Usability of polydimethylsiloxane-based microfluidic devices in pharmaceutical research using human hepatocytes, ACS Biomater Sci Eng. 2021 Aug 9;7(8):3648-3657. *Corresponding author

4.Deguchi S., Shintani T., Harada K., Okamoto T., Takemura A. Hirata K., Ito K., Takayama K.*, Mizuguchi H.*, In vitro model for a drug assessment of cytochrome P450 family 3 subfamily a member 4 substrates using human induced pluripotent stem cells and genome editing technology, Hepatol Commun. 2021 May 5;5(8):1385-1399. *Corresponding author

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

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1.iPS細胞由来内皮細胞の特性と株間多様性、吉岡美樹、山下潤、第21回日本再生医療学会総会（オンライン）、2022/3/17、国内、口頭

国内　/　口頭

2.多能性幹細胞由来3次元的構造形成と機能再現における間葉系細胞の意義、山下潤、第7回日本筋学会学術総会、2021/12/11、国内、口頭

国内　/　口頭

3.多能性幹細胞からの心血管細胞分化研究－構成的アプローチによるOrganoid、再生医療病態モデル－、山下潤、CVMW2021 第29回　日本血管生物医学会学術集会（オンライン）、2021/12/10、国内、口頭

国内　/　口頭

4.Characteristics and phenotypic diversity of endothelial cells derived from different human induced pluripotent stem cell lines、吉岡美樹、山下潤、CVMW2021 第29回　日本血管生物医学会学術集会（オンライン）、2021/12/10、国内、口頭

国内　/　口頭

5.肝臓における選択的物質輸送を予測できる肝内胆管および中心静脈チップの開発、出口清香、根来亮介、小杉香織、小髙真希、長船健二、鳥澤勇介、高山和雄、第44回日本分子生物学会（パシフィコ横浜及びWeb開催）、2021/12/2、国内、ポスター

国内　/　ポスター

6.Development and evaluation of perfluoropolyether elastomer-based microfluidic devices for drug metabolism studies.、王夢洋、龍岡宏孝、津田真弘、宗可奈子、樋口ゆり子、山下富義、日本薬物動態学会第36回年会、2021/11/17、国内、口頭

国内　/　口頭

7.Diversity of growth and survival among endothelial cells derived from different human induced pluripotent stem cell lines、吉岡美樹、山下潤、ISSCR/JSRM 2021 Tokyo International Symposium（オンライン）、2021/10/27、国外、ポスター

国外　/　ポスター

8.Efficient induction and expansion of endothelial cells induced from human iPSC and the diversity of the growth among iPS cell lines、吉岡美樹、山下潤、第5回日本循環器学会基礎研究フォーラム(BCVR) （オンライン）、2021/9/12、国内、口頭

国内　/　口頭

9.創薬研究に資する肝内胆管および中心静脈チップの開発、出口清香、根来亮介、小杉香織、小髙真希、長船健二、鳥澤勇介、高山和雄、第20回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム（Web開催）、2021/8/28、国内、口頭

国内　/　口頭

10.Polydimethylsiloxane製liver-on-a-chipを用いた薬物代謝・毒性試験、出口清香、津田真弘、小杉香織、水口裕之、山下富義、鳥澤勇介、高山和雄、第48回日本毒性学会（Web開催）、2021/7/7、国内、ポスター

国内　/　ポスター

11.肝内胆管チップの開発と胆汁酸ダイナミクスの再現、出口清香、小杉香織、小髙真希、長船健二、鳥澤勇介、高山和雄、第42回日本炎症・再生医学会（Web開催）、2021/7/7、国内、ポスター

国内　/　ポスター

12.種々のiPS細胞株由来内皮細胞の増殖・血清応答の多様性、吉岡美樹、山下潤、第42回日本炎症・再生医学会（オンライン）、2021/7/7、国内、口頭・ポスター発表

国内　/　

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み

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1.iPS細胞を用いた肝胆膵疾患に対する再生医療と疾患モデルの開発、長船健二、京都小児外科セミナー2022年冬、2022/1/23、国内、口頭.

国内

2.遺伝子、ウィルス、iPS細胞と「くすり」、水口裕之、岸優会定例講演会、2021年12月8日、国内

国内

3.iPS細胞を用いた糖尿病と肝疾患に対する再生医療の開発、長船健二、LIPID CLUB TOKYO 2021、2021/11/20、国内、口頭.

国内

4.遺伝子、iPS細胞と医薬品開発、水口裕之、大阪府高齢者大学校　科学と人間の共生を学ぶ科　講義、オンライン、2021年7月6日、国内

国内

5.遺伝子、iPS細胞と 『くすり』、水口裕之、2021年 神戸薬科大学卒後研修講座、オンデマンド、2021年6～7月、国内

国内