AMED研究開発課題データベース 日本医療研究開発機構(AMED)の助成により行われた研究開発の課題や研究者を収録したデータベースです。

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研究課題情報

研究課題名
限局性皮質異形成II型のてんかん発作に対するシロリムスの有効性と安全性に関する無対照非盲検医師主導治験
課題管理番号
21lk0201069h0005
統合プロジェクト
医薬品プロジェクト
9つの連携分野プロジェクト
オールジャパンでの医薬品創出プロジェクト
事業名
臨床研究・治験推進研究事業
タグ(2021)
/研究の性格/医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
/開発フェーズ/臨床試験
/承認上の分類/医薬品
/対象疾患/先天奇形,変形および染色体異常
タグ(2020)
/研究の性格/医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
/開発フェーズ/治験
/承認上の分類/医薬品
/対象疾患/神経系の疾患
タグ(2019)
/研究の性格/医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
/開発フェーズ/治験
/承認上の分類/医薬品
/対象疾患/神経系の疾患
タグ(2018)
/研究の性格/医薬品・医療機器等の開発を目指す研究<医療機器開発につながるシステム開発を含む>
/開発フェーズ/臨床試験
/承認上の分類/医薬品
/対象疾患/神経系の疾患
タグ(2017)
/研究の性格/医療技術・標準治療法の確立等につながる研究<診療の質を高めるためのエビデンス構築<診療ガイドライン作成等>を含む>
/開発フェーズ/臨床試験
/承認上の分類/医薬品
/対象疾患/神経系の疾患
代表研究機関
学校法人昭和大学
研究代表者
(2021) 加藤光広 , 学校法人昭和大学 , 医学部 小児科 教授
(2020) 加藤光広 , 学校法人昭和大学 , 医学部 小児科 教授
(2019) 加藤光広 , 学校法人昭和大学 , 医学部 小児科 教授
(2018) 加藤光広 , 学校法人昭和大学 , 医学部 小児科 准教授
(2017) 加藤光広 , 学校法人昭和大学 , 医学部 小児科 講師
研究期間
2017年度-2021年度
課題への総配分額

(単位:千円)

  • 247,898
  • 2021年度
    55,487
  • 2020年度
    51,945
  • 2019年度
    54,989
  • 2018年度
    54,130
  • 2017年度
    31,347
研究概要(2021)
研究班として特定臨床研究「限局性皮質異形成II型のてんかん発作に対するシロリムスの安全性に関する臨床研究」(FCDS-02)を行う。POC取得の先行自主臨床研究である北大FCDSもしくは医師主導治験「限局性皮質異形成II型のてんかん発作に対するシロリムスの有効性と安全性に関する無対照非盲検医師主導治験」(FCDS-01)終了後、治療を希望するものに関しては継続投与試験(FCDS-02)に移行し、長期投与の安全性と効果を評価する。投与期間中の有害事象を主要評価項目とする。副次評価項目として、重篤な有害事象発生時、てんかん発作悪化時、及び、シロリムスの減量・休薬・中止時のシロリムス投与量と血中濃度、シロリムス継続投与期間、発作回数を設定する。臨床研究とは別に、同意を得た症例については、横浜市立大学遺伝学の藤田京志助教および新潟大学脳研究所柿田明美教授と連携して、血液もしくは手術標本を送り、MTOR変異解析およびmTOR機能解析を行う。
研究概要(2020)
現状では手術しか治療法のないFCDのてんかん発作に対し、mTOR阻害剤のシロリムスを投与し、mTORの活性化によるてんかん発作を抑制し、安全で有効な治療法を開発する。方法は無対照非盲検医師主導治験とし、全国多施設共同研究の統括を行う。治験の調整事務局支援業務をAROに依頼する。維持療法期終了後、治療を希望するものに関しては特定臨床研究の継続投与試験に移行し、安全性と効果を評価する。継続投与試験の臨床試験調整事務局支援業務をCROに委託する。希少難治性てんかんのレジストリ(井上有史班長)と連携してシロリムスの安全性と有効性を検討する。患者レジストリの構築・維持を他施設に外注する。治験とは別に、同意を得た症例については、横浜市立大学遺伝学の三宅紀子准教授および新潟大学脳研究所柿田明美教授と連携して、血液もしくは手術標本を送り、MTOR変異解析およびmTOR機能解析を行う。
研究概要(2019)
現状では手術しか治療法のないFCDのてんかん発作に対し、mTOR阻害剤のシロリムスを投与し、mTORの活性化によるてんかん発作を抑制し、安全で有効な治療法を開発する。方法は無対照非盲検医師主導治験とし、全国多施設共同研究の統括を行う。維持療法期終了後、治療を希望するものに関しては継続投与試験に移行し、安全性と効果を評価する。希少難治性てんかんのレジストリ(井上有史班長)と連携してシロリムスの安全性と有効性を検討する。また、探索的に薬物動態を検討する。治験とは別に、同意を得た症例については、横浜市立大学遺伝学の松本直通教授、三宅紀子准教授および新潟大学脳研究所柿田明美教授と連携して、血液もしくは手術標本を送り、MTOR変異解析およびmTOR機能解析を行う。
研究概要(2018)
治験実施計画書完成後、倫理審査の承認を受け、治験計画届出を提出する。研究班として本年度は少なくとも8例で医師主導治験を行う。希少てんかんに関する疾患登録システム内に前向きコホート研究を設定し登録する。
研究概要(2017)
PMDAの対面助言を実施して、治験実施計画書を作成する。3例で臨床研究を行い、シロリムスの薬物動態を確認し、用法用量を決定する。希少難治性てんかんのレジストリを、臨床研究・治験に役立つように登録項目を再検討する。

研究成果情報

【成果報告書】

成果の概要
平成30年度後半から医師主導多施設共同治験「限局性皮質異形成II型のてんかん発作に対するシロリムスの有効性と安全性に関する無対照非盲検医師主導治験」(FCDS-01)を行い、令和元年12月までに目標数の15例を上回る16例が4週間のベースライン観察期を経て登録され、不適格例はなかった。1例は用量調節期に併用禁止薬の投与によりシロリムス投与が中止された。令和2年9月でFCDS-01は終了した。希少難治性てんかんのレジストリ構築による総合的研究班(井上有史班長)と共同で、「限局性皮質異形成 II型のてんかん発作の前向きコホート研究RES-FCD」を行い、これまでに目標の60例を上回る63例が登録され、不適格2例、追跡不能1例を除く60例を比較対照とした。維持療法期間での血中シロリムス濃度は、5.0 ng/mL前後であった。部分発作の頻度は、維持療法期間中に25.00%減少し、1~4、5~8、および9~12週間の期間中に中央値17.04%、28.27%、および22.76%減少した。奏効割合は33.3%であった。外部対照群の部分発作頻度の減少率は、0.45%であった。FCDS-01とRES-FCDは、年齢、点頭てんかんの発生率、外科的介入、部分発作頻度に差があった。有害事象は全て既知であり、シロリムスと関連付けられた重篤な有害事象はなかった。血中KL-6レベルは時間とともに上昇した。維持療法期後の継続投与試験として、令和元年12月から「限局性皮質異形成II型のてんかん発作に対するシロリムスの安全性に関する臨床研究」(FCDS-02)を開始し、12例が継続投与中である。対象患者に対する外科的脳切除標本(パラフィン切片)を集積し、今年度はFCD 4例(IIa: 2例、FCD IIb: 2例)の病理組織学的タイプ分類を行った。また、MTORパスウェイに関連した遺伝子の低アレル頻度の体細胞モザイク変異を検出するために、外科切除脳組織(凍結標本)を用いてTarget capture法によるdeep sequencingを行った。今年度は11例の検体を新規に集積し、前年度集積例を含め11症例の解析を行い、5例に病的バリアントを認めた。また、これまでに候補変異を認めていなかった症例に対し再解析を実施したところ、5例に候補変異を認めた。
学会誌・雑誌等における論文一覧

1.Kajikawa S, Matsuhashi M, Kobayashi K, Hitomi T, Daifu-Kobayashi M, Kobayashi T, Yamao Y, Kikuchi T, Yoshida K, Kunieda T, Matsumoto R, Kakita A, Namiki T, Tsuda I, Miyamoto S, Takahashi R, Ikeda A. Two types of clinical ictal direct current shifts in invasive EEG of intractable focal epilepsy identified by waveform cluster analysis. Clin Neurophysiol. 2022, Mar 9, 137: 113-121, doi:10.1016/j.clinph.2022.02.021.

2.Ueda Y, Fujishige S, Goto T, Kimura S, Namatame N, Narugami M, Nakakubo S, Nakajima M, Egawa K, Kaneko N, Nakayama K, Hishimura N, Yamaguchi T, Nakamura A, Shiraishi H. Adrenal function during long-term ACTH therapy for patients with developmental and epileptic encephalopathy. Epilepsia Open. 2022, Mar, 7(1): 194-200, doi:10.1002/epi4.12566.

3.Miyake N, Silva S, Troncoso M, Okamoto N, Andachi Y, Kato M, Iwabuchi C, Hirose M, Fujita A, Uchiyama Y, Matsumoto N. A homozygous ABHD16A variant causes a complex hereditary spastic paraplegia with developmental delay, absent speech, and characteristic face. Clin Genet. 2022, Mar, 101(3): 359-363, doi:10.1111/cge.14097.

4.Takahashi Y, Ota A, Tohyama J, Kirino T, Fujiwara Y, Ikeda C, Tanaka S, Takahashi J, Shinoki T, Shiraga H, Inoue T, Fujita H, Bonno M, Nagao M, Kaneko H. Different pharmacoresistance of focal epileptic spasms, generalized epileptic spasms, and generalized epileptic spasms combined with focal seizures. Epilepsia Open. 2022, Mar, 7(1): 85-97, doi:10.1002/epi4.12560.

5.Takei N, Yokomaku D, Yamada T, Nagano T, Kakita A, Namba H, Ushiki T, Takahashi H, Nawa H. EGF Downregulates Presynaptic Maturation and Suppresses Synapse Formation In Vitro and In Vivo. Neurochem Res. 2022, Jan 4, 10.1007/s11064-021-03524-6: doi:10.1007/s11064-021-03524-6.

6.Hoshino H, Miya F, Kato M, Kanemura H. Efficacy of ethosuximide on atonic seizures with KCNB1 mutation. Pediatr Int. 2022, Jan, 64(1): e14871, doi:10.1111/ped.14871.

7.Okanishi T, Fujii Y, Sakuma S, Shiraishi H, Motoi H, Yazaki K, Enoki H, Fujimoto A. Lacosamide monotherapy for the treatment of childhood epilepsy with centrotemporal spikes. Brain Dev. 2022, Feb 28, 10.1016/j.braindev.2022.02.005: doi:10.1016/j.braindev.2022.02.005.

8.Fukuoka M, Kuki I, Hattori Y, Tsuji H, Horino A, Nukui M, Inoue T, Okazaki S, Kawawaki H, Kunihiro N, Uda T, Inoue T, Takahashi Y. A case of focal cortical dysplasia type IIa with pathologically suspected bilateral Rasmussen syndrome. Brain Dev. 2022, Feb 28, 10.1016/j.braindev.2022.02.003: doi:10.1016/j.braindev.2022.02.003.

9.Yamamoto Y, Inoue Y, Usui N, Imai K, Kagawa Y, Takahashi Y. Therapeutic drug monitoring for rufinamide in Japanese patients with epilepsy: Focus on drug interactions, tolerability, and clinical effectiveness. Ther Drug Monit. 2022, Feb 21, 10.1097/FTD.0000000000000977: doi:10.1097/FTD.0000000000000977.

10.Inoue Y, Hamano SI, Hayashi M, Sakuma H, Hirose S, Ishii A, Honda R, Ikeda A, Imai K, Jin K, Kada A, Kakita A, Kato M, Kawai K, Kawakami T, Kobayashi K, Matsuishi T, Matsuo T, Nabatame S, Okamoto N, Ito S, Okumura A, Saito A, Shiraishi H, Shirozu H, Saito T, Sugano H, Takahashi Y, Yamamoto H, Fukuyama T, Kuki I. Burden of seizures and comorbidities in patients with epilepsy: a survey based on the tertiary hospital-based Epilepsy Syndrome Registry in Japan. Epileptic Disord. 2022, Feb 1, 24(1): 82-94, doi:10.1684/epd.2021.1361.

11.Inoue Y, Sumitomo K, Matsutani K, Ishii M. Evaluation of real-world effectiveness of perampanel in Japanese adults and older adults with epilepsy. Epileptic Disord. 2022, Feb 1, 24(1): 123-132, doi:10.1684/epd.2021.1369.

12.Kato M, Kada A, Shiraishi H, Tohyama J, Nakagawa E, Takahashi Y, Akiyama T, Kakita A, Miyake N, Fujita A, Saito AM, Inoue Y. Sirolimus for epileptic seizures associated with focal cortical dysplasia type II. Ann Clin Transl Neurol. 2022, Feb, 9(2): 181-192, doi:10.1002/acn3.51505.

13.Hamanaka K, Miyoshi K, Sun JH, Hamada K, Komatsubara T, Saida K, Tsuchida N, Uchiyama Y, Fujita A, Mizuguchi T, Gerard B, Bayat A, Rinaldi B, Kato M, Tohyama J, Ogata K, Shi YS, Saito K, Miyatake S, Matsumoto N. Amelioration of a neurodevelopmental disorder by carbamazepine in a case having a gain-of-function GRIA3 variant. Hum Genet. 2022, Feb, 141(2): 283-293, doi:10.1007/s00439-021-02416-7.

14.Okamoto N, Miya F, Tsunoda T, Kanemura Y, Saitoh S, Kato M, Yanagi K, Kaname T, Kosaki K. Four pedigrees with aminoacyl-tRNA synthetase abnormalities. Neurol Sci. 2022, Apr, 43(4): 2765-2774, doi:10.1007/s10072-021-05626-z.

15.Thamcharoenvipas T, Takahashi Y, Kimura N, Matsuda K, Usui N. Localizing and Lateralizing Value of Seizure Onset Pattern on Surface EEG in FCD Type II. Pediatr Neurol. 2022, Apr, 129: 48-54, doi:10.1016/j.pediatrneurol.2022.01.008.

16.Chiba E, Kimura Y, Shimizu-Motohashi Y, Miyagawa N, Ota M, Shigemoto Y, Ohnishi M, Nakaya M, Nakagawa E, Sasaki M, Sato N. Clinical and neuroimaging findings in patients with lissencephaly/subcortical band heterotopia spectrum: a magnetic resonance conventional and diffusion tensor study. Neuroradiology. 2022, Apr, 64(4): 825-836, doi:10.1007/s00234-021-02836-2.

17.Kuseyri Hubschmann O, Horvath G, Cortes-Saladelafont E, Yildiz Y, Mastrangelo M, Pons R, Friedman J, Mercimek-Andrews S, Wong SN, Pearson TS, Zafeiriou DI, Kulhanek J, Kurian MA, Lopez-Laso E, Oppeboen M, Kilavuz S, Wassenberg T, Goez H, Scholl-Burgi S, Porta F, Honzik T, Santer R, Burlina A, Sivri HS, Leuzzi V, Hoffmann GF, Jeltsch K, Hubschmann D, Garbade SF, i NTD Registry Study Group, Garcia-Cazorla A, Opladen T. (Kato M as a member of iNTD Registry Study Group) Insights into the expanding phenotypic spectrum of inherited disorders of biogenic amines. Nat Commun. 2021, Sep 20, 12(1): 5529, doi:10.1038/s41467-021-25515-5.

18.Ueda R, Kaga Y, Kita Y, Nakagawa E, Okada T, Inagaki M. Clinical profile of reading ability and reading and writing achievement of children with borderline full-scale intellectual quotient: a prospective study. BMC Pediatr. 2021, Sep 7, 21(1): 389, doi:10.1186/s12887-021-02865-z.

19.Mizuguchi T, Toyota T, Miyatake S, Mitsuhashi S, Doi H, Kudo Y, Kishida H, Hayashi N, Tsuburaya RS, Kinoshita M, Fukuyama T, Fukuda H, Koshimizu E, Tsuchida N, Uchiyama Y, Fujita A, Takata A, Miyake N, Kato M, Tanaka F, Adachi H, Matsumoto N. Erratum to: Complete sequencing of expanded SAMD12 repeats by long-read sequencing and Cas9-mediated enrichment. Brain. 2021, Sep 4, 144(8): e67, doi:10.1093/brain/awab183.

20.Matsumoto A, Kojima K, Miya F, Miyauchi A, Watanabe K, Iwamoto S, Kawai K, Kato M, Takahashi Y, Yamagata T. Two cases of DYNC1H1 mutations with intractable epilepsy. Brain Dev. 2021, Sep, 43(8): 857-862, doi:10.1016/j.braindev.2021.05.005.

学会・シンポジウム等における口頭・ポスター

1.Yukitoshi Takahashi, Autoimmune-associated epilepsy in childhood, Sino Japan Summit, 2022/3/24, China WEB, 海外, 口頭

国外 / 口頭

2.Yukitoshi Takahashi, Autoimmune-associated epilepsy & perampanel, China-Japan Pediatric Epilepsy Salon, 2021/10/13, China WEB, 海外, 口頭

国外 / 口頭

3.Silvia Kalantari, Norah Alsaleh, Ghada M.H. Abdel-Salam, Fowzan Alkuraya, Mitsuhiro Kato, Naomichi Matsumoto; Satoko Miyatake; Lucas Fares-Taie, Caleb Bupp, Marcello Niceta, Bill Dobyns, Isabel Filges. Expanding the KIF4A-associated phenotype. European Human Genetics Conference Virtual Conference: Web 2021年8月28-31日, 海外, 口頭

国外 / 口頭

4.Akihiko Kondo, Naotaka Usui, Naoki Ichikawa, Takayasu Tottori, Yukitoshi Takahashi, Strategies for additional resection after failed resective epilepsy surgery, the 13th Asian & Oceanian Epilepsy Congress (AOEC), 10-13 June, 2021, Virtual Congress, 国内, 口頭

国内 / 口頭

5.Naoki Ichikawa, Naotaka Usui, Akihiko Kondo, Takayasu Tottori, Yukitoshi Takahashi, Resective surgery for MRI nonlesional temporal lobe epilepsy without intracranial EEG, the 13th Asian & Oceanian Epilepsy Congress (AOEC), 10-13 June, 2021, Virtual Congres, 国内, 口頭

国内 / 口頭

6.Inoue Y. EEG in Epilepsy. ASEPA workshop, Practical Use of EEG. AOEC 2021, Fukuoka (Web), 2021.6.10, 国内, 口頭

国内 / 口頭

7.Inoue Y. Exhibition "Art around epilepsy" at annual meeting of the Japan Epilepsy Society. AOEC 2021, Fukuoka (Web), 2021.6.13, 国内, 口頭

国内 / 口頭

8.Tabata K, Ishiyama A, Sugai K, Iwasaki M, Sumitomo N, Takeshita E, Shimizu-Motohashi Y, Saito Y, Komaki H, Nakagawa E, Sasaki M. A predictor for developmental and epileptic postsurgery prognosis in patients with hemimegalencephaly; A pre- and postsurgery study with N20 at non-HME side of median nerve short latency somatosensory evoked potentials. 13th Asian & Oceania Epilepsy Congress (AOEC) 第13回アジアオセアニアてんかん学会. WEB形式, June 10-13, 2021, 国内, 口頭

国内 / 口頭

9.Ikegaya N, Iwasaki M, Kaneko Y, Kimura Y, Iijima K, Takayama Y, Yamamoto T, Sumitomo N, Saito T, Nakagawa E, Sasaki M. Neuropsychological and neurological sequelae after pediatric insular epilepsy surgery. 13th Asian & Oceania Epilepsy Congress (AOEC) 第13回アジアオセアニアてんかん学会. WEB形式, June 10-13, 2021, 国内, 口頭

国内 / 口頭

10.Watanabe S, Nakagawa E, Saito T, Iwasaki M. The analysis of suppression-burst pattern in hemimegalencephaly patients who underwent hemispherotomy. 13th Asian & Oceania Epilepsy Congress (AOEC) 第13回アジアオセアニアてんかん学会. WEB形式, June 10-13, 2021, 国内, 口頭

国内 / 口頭

11.Nakagawa E, Yamamoto H. Effect of methylphenidate and atomoxetine on electroencephalogram sleep studies in children with attention deficit hyperactivity disorder. 13th Asian & Oceania Epilepsy Congress (AOEC) 第13回アジアオセアニアてんかん学会. WEB形式, June 10-13, 2021, 国内, 口頭

国内 / 口頭

12.Shiraishi H. Clinical features and semiology of different seizure types; why it matters? --Focal versus generalized seizures in children--. The 13th Asian & Oceanian Epilepsy Congress. June 13, 2021 (Fukuoka, Japan) , 国内, 口頭

国内 / 口頭

13.Shiraishi H. The Value of Sodium Channel Blockers for IGE with GTCS. The 13th Asian & Oceanian Epilepsy Congress. June 11, 2021 (Fukuoka, Japan) , 国内, 口頭

国内 / 口頭

14.Nakagawa E, Fukumura S, T. Language ominance in Children with epilepsy using near-infrared spectroscopy. 34th International Epilepsy Congress, Virtual Congress, 28 August-1 September, 2021, 海外, 口頭

国外 / 口頭

15.Sugai K, Otsuki T, Saito T, Nakagawa E, Sasaki M, Iwasaki M, Takumi I. Outcome of medical treatment of postsurgical residual or relapsing seizures. 75th American Epilepsy Society Annual Meeting. WEB形式, Dec 3-7, 2021, 海外, 口頭

国外 / 口頭

16.Ueda R, Iwasaki M, Kita Y, Takeichi H, Saito T, Nakagawa E, Sugai K, Okada T, Sasaki M.Improvement of brain function after surgery in infants with posterior quadrant cortical dysplasia. 75th American Epilepsy Society Annual Meeting. WEB形式, Dec 3-7, 2021, 海外, 口頭

国外 / 口頭

17.Watanabe S, Nakagawa E, Saito T, Iwasaki M. A clinical report on the pathogenesis of suppression-burst by analyzing EEG from hemimegalencephaly patients who underwent hemispherotomy. The Lancet Summit: Presymptomatic Prevention and Treatment of Neurodegenerative Diseases. WEB形式, Dec 14-16, 2021, 海外, 口頭

国外 / 口頭

18.Sugai K, Otsuki T, Saito T, Nakagawa E, Sasaki M, Iwasaki M, Takumi I. Outcome of medical treatment of postsurgical residual or relapsing seizures. 75th American Epilepsy Society Annual Meeting (AES), Dec 3-7, 2021, 海外, 口頭

国外 / 口頭

19.Ueda R, Iwasaki M, Kita Y, Takeichi H, Saito T, Nakagawa E, Sugai K, Okada T, Sasaki M.Improvement of brain function after surgery in infants with posterior quadrant cortical dysplasia. 75th American Epilepsy Society Annual Meeting (AES), Dec 3-7, 2021, 海外, 口頭

国外 / 口頭

20.Watanabe S, Nakagawa E, Saito T, Iwasaki M. A clinical report on the pathogenesis of suppression-burst by analyzing EEG from hemimegalencephaly patients who underwent hemispherotomy. The Lancet Summit: Presymptomatic Prevention and Treatment of Neurodegenerative Diseases., Dec 14-16, 2021, 海外, 口頭

国外 / 口頭

「国民との科学・技術対話社会」に対する取り組み
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1.加藤光広:希少てんかんに対する前向きコホートレジストリを対照群とする医師主導治験の成果と課題.6NC連携によるレジストリデータの活用基盤の構築事業 第3回レジストリフォーラム:新宿 online 2022年3月25日、国内

国内

2.限局性皮質異形成II型のてんかん発作に対するシロリムスの有効性と安全性.加藤光広、嘉田晃子、白石秀明、遠山潤、中川栄二、高橋幸利、秋山倫之、柿田明美、三宅紀子、藤田京志、齋藤明子、井上有史.第2回シロリムス新作用研究会:Online 2021年10月23日、国内

国内



更新日:2023-04-12

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